GLP-1多靶点药物研发热潮：代谢心血管药效评价该如何破局

肥胖、2型糖尿病、MASH、动脉粥样硬化、高尿酸等代谢心血管疾病，已成为全球公共卫生重大挑战。随着GLP-1单靶点、GLP-1/GIP、GLP-1/GCGR双靶点乃至 GLP-1/GIP/GCGR三靶点激动剂接连取得临床重大突破，代谢及心血管领域新药研发进入爆发期。但新药从靶点发现走向临床，模型选择、评价指标组合、体内外联动体系，直接决定候选药物的筛选效率与临床转化成功率。

在代谢及心血管疾病领域，赛业生物研究团队拥有丰富的项目经验，以客户需求为导向，与国内外药企、生物技术企业及科研院校广泛合作，构建了肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、肝纤维化、动脉粥样硬化、肾病、高尿酸血症、肌少症等多类代谢与心血管相关疾病模型，可提供优质、全面的药效评价及机制研究服务，全方位赋能代谢与心血管领域基础科研与创新药物研发落地。

合适的动物模型是药效评价的根基，当前主流分为基因编辑和人源化模型、疾病诱导模型两大类别，同时支持定制化模型构建，适配不同研发阶段需求。

代谢靶标药物筛选：检测瘦素、GLP-1、GIP、脂联素、胰高血糖素、C-肽等关键内分泌标志物；开展DPP4、PPAR、FXa、钙流、cAMP、葡萄糖摄取等酶活与细胞功能试验，完成降糖、调脂、抗血栓候选分子靶点活性初筛。

药物作用机制MOA研究：利用原代肝细胞、INS-1 胰岛细胞、脂肪细胞、肾小球系膜细胞、HK-2肾小管细胞，解析药物如何调控糖脂代谢、胰岛分泌、脂肪分化、肝肾损伤通路，阐明分子起效机制，为体内动物实验提供理论依据。

可提供针对肥胖模型、心血管模型、肝脏疾病模型和急性胰腺炎等模型的体内药效服务，如体重、摄食量、血糖、血脂、血清生化指标检测、组织器官收集及病理分析、葡萄糖耐受实验（GTT）、胰岛素耐量实验（ITT）等。

本项目依托经典高脂诱导DIO肥胖C57BL/6J小鼠模型，完成单靶点GLP-1（司美格鲁肽 Semaglutide）、GLP-1/GIP双靶点（Tirzepatide）、GLP-1/GCGR 双靶点（Mazdutide）、GLP-1/GIP/GCGR三靶点（Retatrutide）四类临床热门减重候选药物头对头体内药效评价。

从体重摄食、体成分、糖脂代谢、肝功肝脏病理、内脏脂肪病理、骨骼肌形态、动物肢体运动功能全维度评价药物减重、降糖、调脂、改善非酒精性脂肪肝、肌肉保护作用，为GLP-1靶点创新多肽药物筛选提供标准化体内试验方案与数据参考。

选用雄性C57BL/6J小鼠（每组6只），饲喂热量占比60%的高脂饲料，连续饲养24周构建肥胖模型。司美格鲁肽给药剂量为30纳摩尔/千克体重，每日皮下注射1次。给药28天：显著降低脂肪量、调控体重与体成分，血糖、胰岛素水平明显下降，改善糖代谢。

图注：司美格鲁肽连续28天皮下给药对DIO肥胖小鼠体重、摄食量及体成分的影响

饮食诱导肥胖（DIO）小鼠连续给药28天后停止用药，停药1周后检测小鼠体重、摄食量及体成分。停药后体重、摄食快速反弹，但停药前后体重、体成分无统计学差异。

图注：司美格鲁肽停药后DIO小鼠体重、体成分、摄食及糖代谢指标变化

26周龄雄性DIO小鼠，造模20周，受试药隔日皮下给药，连续28天，设置野生对照、模型对照及给药梯度组。

体重与摄食：三款药物均可抑食、减重减脂，以减少脂肪为主，瘦体重影响小；药效呈剂量依赖，Retatrutide（三靶点）效果最优。

图注：双靶点、三靶点GLP-1激动剂对DIO肥胖小鼠体重、摄食量及体成分的干预结果

血脂及肝功能：显著下调TC、TG、LDL-C等血脂指标，降低ALT、AST，改善高脂带来的血脂紊乱与肝损伤，Retatrutide高剂量组最优。

图注：双靶点与三靶点激动剂对DIO小鼠血脂及肝功能指标的影响

糖代谢：降低空腹血糖，改善OGTT、IPITT糖耐量与胰岛素抵抗，提升胰岛素敏感性，Retatrutide降糖效果最优。

图注：双靶点、三靶点受体激动剂改善DIO小鼠糖耐量相关指标

内脏脂肪、肝脏、骨骼肌：显著降低pWAT/cWAT/iWAT内脏脂肪重量与肝脏系数；骨骼肌重量无明显下降，减重以减脂为主；Retatrutide高剂量内脏减脂效果最优。

图注：各给药组小鼠脏器与脂肪重量检测结果，脏器、脂肪变化与整体体重下降具有相关性

肝脏病理：改善肝细胞脂肪空泡、炎症浸润、气球样变，降低NAS评分，逆转非酒精性脂肪肝病变，Retatrutide高剂量修复效果最佳。

图注：肝脏HE染色NAS评分统计结果

脂肪与骨骼肌形态：Retatrutide可缩小脂肪细胞体积，腓肠肌肌纤维形态完好，无萎缩，实现减脂同时保护骨骼肌。

图注：Retatrutide对DIO小鼠肾周白色脂肪与腓肠肌形态的影响

运动功能：网格悬挂耐力提升，但各组前肢抓握力显著下降，该现象与肌纤维损伤无关，推测和体重下降、能量重分配有关，药效越强抓力降幅越明显。

图注：网格悬挂试验与抓力试验评价各组小鼠肌肉功能

GLP-1多靶点药物的爆发，重新定义了代谢及心血管疾病的治疗格局，也对临床前药效评价提出更高标准。在药物早期研发阶段建立标准化的代谢及心血管药效评价体系，将有效降低后期临床失败风险。如果您正在开展代谢及心血管方向药物研发，欢迎联系我们，获取定制化实验方案！

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围绕GLP1R、GIPR、GCGR、PCSK9、APOE、ANGPTL3及HSD17B13等代谢与心血管相关基因，可利用iCyagen检索关联疾病、变异及动物模型信息，辅助开展靶点资料梳理、模型比对与临床前研究方案准备。

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