B6-hLPA(CKI)/Alb-cre/hPCSK9小鼠

脂蛋白(a)（LP(a)）是一种类似于低密度脂蛋白（LDL）的颗粒，被认为是动脉粥样硬化、冠心病、中风等心血管疾病（CVD）的风险因素之一 ^[1]。其大小和脂质含量与LDL相似，同时含有载脂蛋白ApoB-100。不同于LDL的是，LP(a)还含有一个可变长度的载脂蛋白(a)（Apo(a)），通过单一的二硫键与ApoB-100共价结合。LP(a)在全身脂质运输中发挥着重要的作用，可以引导炎症细胞进入血管壁，导致平滑肌细胞增殖。此外，它还参与伤口愈合和组织修复，与血管壁和细胞外基质的成分相互作用 ^[2]。然而，LP(a)也可通过附着在动脉壁上导致动脉狭窄，加速血凝块的形成，从而引发一系列病变，与冠心病、心血管疾病、动脉粥样硬化、血栓形成和中风等疾病相关 ^[3]。LP(a)的血浆浓度与遗传因素密切相关，主要受LPA基因的调控，因此LPA基因是心血管疾病治疗的一个重要潜在靶点。LPA基因编码一种丝氨酸蛋白酶，可抑制组织型纤溶酶原激活剂Ⅰ的活性。该蛋白经蛋白水解产生的片段可附着在动脉粥样硬化病灶上，促进血栓形成。LPA基因在人类和非人灵长类动物中都有表达，但在小鼠中不表达。构建表达人源LPA基因的小鼠模型对降脂药物的研发、筛选和临床前评价具有重要意义，可推动心血管疾病新型疗法的研发进程。目前已有多种针对LPA基因转录速率的新型疗法正在开发中，药物类型涉及小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO） ^[4]。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一种主要由肝脏产生，在肠道、心脏、胰腺、肾间质细胞及神经元等组织都有表达的丝氨酸蛋白酶。PCSK9蛋白的N端结构域负责蛋白的定位和稳定性，C端结构域负责蛋白的酶活性 ^[5]。PCSK9与血液中胆固醇调节密切相关，低密度脂蛋白受体（LDLR）是一种负责清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的受体，PCSK9通过结合并切割细胞表面LDLR胞内端使其从细胞膜上脱落并将其转运至溶酶体，促进LDLR降解以提升血浆中LDL-C水平。PCSK9基因过表达或功能获得性突变会通过降低LDLR水平来造成LDL-C的积累，导致高胆固醇血症的发生并增加患动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病以及中风和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险 ^[6]。在药物研发领域，PCSK9已经成为降脂药物的重要靶点。目前全球已有多款靶向PCSK9的抗体或小核酸药物获批上市，包括安进的依洛尤单抗（Evolocumab）、赛诺菲与再生元的阿利西尤单抗（Alirocumab），以及诺华的因利司然（Inclisiran）。这些药物主要通过抑制PCSK9活性或阻止PCSK9蛋白与LDLR的结合，从而降低血液中的LDL-C水平，以达到治疗高胆固醇血症的目的 ^[7-8]。此外，PCSK9可以通过调节肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭来促进肿瘤的发生和发展，并可调节炎症因子的表达来参与炎症反应 ^[9-10]。因此，靶向抑制PCSK9的表达也被用于肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病治疗领域的研究 ^[9-10]。

B6-hLPA(CKI)/Alb-cre/hPCSK9小鼠是通过将B6-hLPA(CKI)小鼠（产品编号：C001521，条件性表达人LPA基因小鼠）、Alb-Cre小鼠（肝脏特异性Cre表达小鼠）与B6-hPCSK9小鼠（产品编号：C001617）交配获得的。该模型同时具备LP(a)和PCSK9这两个心血管疾病风险因素，可用于高血脂、中风、冠心病及其他动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的研究。