智鼠故事 
B6-htau小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
B6-htau
产品编号
C001410
品系全称
C57BL/6JCya-Mapttm1(hMAPT)/Cya
品系背景
C57BL/6JCya
说明
本产品为赛业HUGO-GT® (Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy) 系列小鼠
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： B6-htau mice (Catalog C001410) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
基因别称
TAU，MSTD，PPND，DDPAC，MAPTL，MTBT1，MTBT2，tau-40，FTDP-17，PPP1R103，Tau-PHF6
NCBI ID
染色体号
Chr 17
MGI ID
更多详情
品系介绍
额颞叶痴呆（Frontotemporal lobar dementia，FTD）又称额叶痴呆症，是仅次于阿尔茨海默病的第二大类早发型痴呆。FTD的特点为选择性的额颞叶萎缩，其临床表现包括人格与行为改变、语言障碍和执行功能障碍等。约40%～50%的额颞叶痴呆患者具有家族史，已经明确的FTD致病基因包括MAPT（Microtubule associated protein tau）、FUS（Fused in sarcoma）和TARDBP（Transactive response DNA-binding protein）等。MAPT是FTD中最早发现且最常见的致病基因，约30%的家族性FTD家族中可检测到MAPT基因的突变 [1]。
MAPT基因编码微管相关蛋白tau，该蛋白主要分布在神经元轴突中，对于微管的稳定和组装起着至关重要的作用。微管是维持神经元中细胞形态的重要结构，tau蛋白通过与微管结合维持微管的稳定性。MAPT基因的突变可能会加剧tau蛋白聚集，导致tau蛋白病理性聚集以及谷氨酸能皮层神经元的死亡 [2]。此外，某些类型的MAPT基因的突变会影响Pre-mRNA中外显子的剪切方式，改变tau蛋白3R和4R异构体的比例，从而使得4R-tau蛋白的产生相对增多，更易聚集形成纤维束 [3-4]。
MAPT靶向药物以小分子药物和单克隆抗体为主，适应症包括阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD），在药物管线开发过程中多使用转基因人源化小鼠，而全人源化动物模型的应用有助于推动MAPT相关的潜在治疗方法向临床试验进一步转化 [5-9]。本品系是小鼠Mapt基因人源化模型，通过基因编辑技术将小鼠Mapt基因替换为包含3‘UTR区域的人源MAPT基因，可用于额颞叶痴呆（FTD）和阿尔兹海默症（AD）等多种神经退行性疾病的研究。该模型纯合子是可存活且可育的。该模型以常用名称命名为htau。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型，也可针对不同点突变提供定制服务，以满足广大研发人员关于额颞叶痴呆（FTD）疾病的药效学等实验需求。
参考文献
Bang J, Spina S, Miller BL. Frontotemporal dementia. Lancet. 2015 Oct 24;386(10004):1672-82.
Strang KH, Golde TE, Giasson BI. MAPT mutations, tauopathy, and mechanisms of neurodegeneration. Lab Invest. 2019 Jul;99(7):912-928.
Lisowiec J, Magner D, Kierzek E, Lenartowicz E, Kierzek R. Structural determinants for alternative splicing regulation of the MAPT pre-mRNA. RNA Biol. 2015;12(3):330-42.
Molecular Genetics Department, University of Antwerp. AD Mutations.
Andorfer C, Kress Y, Espinoza M, de Silva R, Tucker KL, Barde YA, Duff K, Davies P. Hyperphosphorylation and aggregation of tau in mice expressing normal human tau isoforms. J Neurochem. 2003 Aug;86(3):582-90.
Easton A, Jensen ML, Wang C, Hagedorn PH, Li Y, Weed M, Meredith JE, Guss V, Jones K, Gill M, Krause C, Brown JM, Hunihan L, Natale J, Fernandes A, Lu Y, Polino J, Bookbinder M, Cadelina G, Benitex Y, Sane R, Morrison J, Drexler D, Mercer SE, Bon C, Pandya NJ, Jagasia R, Ou Yang TH, Distler T, Grüninger F, Meldgaard M, Terrigno M, Macor JE, Albright CF, Loy J, Hoeg AM, Olson RE, Cacace AM. Identification and characterization of a MAPT-targeting locked nucleic acid antisense oligonucleotide therapeutic for tauopathies. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Aug 4;29:625-642.
DeVos SL, Miller RL, Schoch KM, Holmes BB, Kebodeaux CS, Wegener AJ, Chen G, Shen T, Tran H, Nichols B, Zanardi TA, Kordasiewicz HB, Swayze EE, Bennett CF, Diamond MI, Miller TM. Tau reduction prevents neuronal loss and reverses pathological tau deposition and seeding in mice with tauopathy. Sci Transl Med. 2017 Jan 25;9(374):eaag0481.
Yoshiyama Y, Higuchi M, Zhang B, Huang SM, Iwata N, Saido TC, Maeda J, Suhara T, Trojanowski JQ, Lee VM. Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model. Neuron. 2007 Feb 1;53(3):337-51.
Arvinas. (2021). Arvinas 2021 Investor Day Presentation.
Alnylam Pharmaceuticals, Inc. (2023). Microtubule associated protein tau (mapt) irna agent compositions and methods of use thereof (Patent No. WO2023049871). World Intellectual Property Organization.
Eli Lilly and Company. (2023). Mapt rna interference agents (Patent No. WO2023114700). World Intellectual Property Organization.
构建方案
使用TurboKnockout打靶技术，将小鼠Mapt基因ATG起始密码子至3’UTR下游片段替换为人源MAPT基因ATG起始密码子至3’UTR下游片段。
图1. B6-htau小鼠基因编辑策略。
