智鼠故事 
B6;D1-htau/hTNF小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
B6;D1-htau/hTNF
产品编号
C001898
品系全称
C57BL/6J;DBA/1Cya-Mapttm1(hMAPT)Tnfem1(hTNF)/Cya
品系背景
C57BL/6J;DBA/1Cya
品系状态
活体
使用本品系发表的文献需注明： B6;D1-htau/hTNF mice (Catalog C001898) were purchased from Cyagen.
产品类型
周龄
性别
基因型
数量
基因别称
TAU，MSTD，PPND，DDPAC，MAPTL，MTBT1，MTBT2，tau-40，FTDP-17，PPP1R103，Tau-PHF6，DIF，TNFA，TNFSF2，TNLG1F，TNF-alpha
染色体号
Chr 17，Chr 6
MGI ID
更多详情
品系介绍
额颞叶痴呆（Frontotemporal lobar dementia，FTD）又称额叶痴呆症，是仅次于阿尔茨海默病的第二大类早发型痴呆。FTD的特点为选择性的额颞叶萎缩，其临床表现包括人格与行为改变、语言障碍和执行功能障碍等。约40%～50%的额颞叶痴呆患者具有家族史，已经明确的FTD致病基因包括MAPT（Microtubule associated protein tau）、FUS（Fused in sarcoma）和TARDBP（Transactive response DNA-binding protein）等。MAPT是FTD中最早发现且最常见的致病基因，约30%的家族性FTD家族中可检测到MAPT基因的突变 [1]。
MAPT基因编码微管相关蛋白tau，该蛋白主要分布在神经元轴突中，对于微管的稳定和组装起着至关重要的作用。微管是维持神经元中细胞形态的重要结构，tau蛋白通过与微管结合维持微管的稳定性。MAPT基因的突变可能会加剧tau蛋白聚集，导致tau蛋白病理性聚集以及谷氨酸能皮层神经元的死亡 [2]。此外，某些类型的MAPT基因的突变会影响Pre-mRNA中外显子的剪切方式，改变tau蛋白3R和4R异构体的比例，从而使得4R-tau蛋白的产生相对增多，更易聚集形成纤维束 [3-4]。MAPT靶向药物以小分子药物和单克隆抗体为主，适应症包括阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆（FTD），在药物管线开发过程中多使用转基因人源化小鼠，而全人源化动物模型的应用有助于推动MAPT相关的潜在治疗方法向临床试验进一步转化 [5-9]。
肿瘤坏死因子α (TNF/TNF-α) 基因编码肿瘤坏死因子（TNF）超家族的促炎细胞因子，主要由巨噬细胞/单核细胞在急性炎症期间产生。通过与其受体TNFRSF1A/TNFR1和TNFRSF1B/TNFBR结合，TNF-α调节免疫细胞功能，参与正常炎症反应和免疫反应。TNF-α参与调节包括细胞增殖、分化和凋亡、脂质代谢和凝血在内的多种生物过程。该因子与自身免疫性疾病、胰岛素抵抗、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、结核病、常染色体显性多囊肾病和癌症等多种疾病相关。TNF-α基因的突变影响脑型疟疾、感染性休克和阿尔茨海默病的易感性 [10-11]。在小鼠中，该基因的缺陷与对细菌感染的应答缺陷、有组织的滤泡树突细胞网络和生发中心形成缺陷以及初级B细胞滤泡缺乏相关。
B6;D1-htau/hTNF小鼠是通过将B6-htau小鼠（产品编号：C001410）与DBA/1-hTNF小鼠（产品编号：C001587）交配获得的双基因人源化模型。该模型可用于额颞叶痴呆（FTD）和阿尔兹海默症（AD）等神经退行性疾病和类风湿性关节炎（RA）等自身免疫疾病的研究，以及Tau/TNF靶向药物的研发、筛选及临床前评价。
参考文献
Bang J, Spina S, Miller BL. Frontotemporal dementia. Lancet. 2015 Oct 24;386(10004):1672-82.
Strang KH, Golde TE, Giasson BI. MAPT mutations, tauopathy, and mechanisms of neurodegeneration. Lab Invest. 2019 Jul;99(7):912-928.
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Molecular Genetics Department, University of Antwerp. AD Mutations.
Andorfer C, Kress Y, Espinoza M, de Silva R, Tucker KL, Barde YA, Duff K, Davies P. Hyperphosphorylation and aggregation of tau in mice expressing normal human tau isoforms. J Neurochem. 2003 Aug;86(3):582-90.
Easton A, Jensen ML, Wang C, Hagedorn PH, Li Y, Weed M, Meredith JE, Guss V, Jones K, Gill M, Krause C, Brown JM, Hunihan L, Natale J, Fernandes A, Lu Y, Polino J, Bookbinder M, Cadelina G, Benitex Y, Sane R, Morrison J, Drexler D, Mercer SE, Bon C, Pandya NJ, Jagasia R, Ou Yang TH, Distler T, Grüninger F, Meldgaard M, Terrigno M, Macor JE, Albright CF, Loy J, Hoeg AM, Olson RE, Cacace AM. Identification and characterization of a MAPT-targeting locked nucleic acid antisense oligonucleotide therapeutic for tauopathies. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Aug 4;29:625-642.
DeVos SL, Miller RL, Schoch KM, Holmes BB, Kebodeaux CS, Wegener AJ, Chen G, Shen T, Tran H, Nichols B, Zanardi TA, Kordasiewicz HB, Swayze EE, Bennett CF, Diamond MI, Miller TM. Tau reduction prevents neuronal loss and reverses pathological tau deposition and seeding in mice with tauopathy. Sci Transl Med. 2017 Jan 25;9(374):eaag0481.
Yoshiyama Y, Higuchi M, Zhang B, Huang SM, Iwata N, Saido TC, Maeda J, Suhara T, Trojanowski JQ, Lee VM. Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model. Neuron. 2007 Feb 1;53(3):337-51.
Arvinas. (2021). Arvinas 2021 Investor Day Presentation.
Liu ZG. Molecular mechanism of TNF signaling and beyond. Cell Res. 2005 Jan;15(1):24-7.
Kalliolias GD, Ivashkiv LB. TNF biology, pathogenic mechanisms and emerging therapeutic strategies. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):49-62.
构建方案
图1. B6-htau小鼠基因编辑策略。 使用TurboKnockout打靶技术，将小鼠Mapt基因ATG起始密码子至3’UTR下游片段替换为人源MAPT基因ATG起始密码子至3’UTR下游片段。
图2. DBA/1-hTNF小鼠基因编辑打靶示意图。通过基因编辑技术，将小鼠Tnf基因组和侧翼序列替换为人源TNF基因组和侧翼序列，人源化区域包含5’UTR和3’UTR。
