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HUGO-GT®全基因组人源化模型
赛业生物基于自主研发的TurboKnockout®技术，对鼠源基因实现原位替换，成功构建了涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。HUGO-GT®小鼠搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。
人源化小鼠由于在模拟人类生理和病理特征方面表现出强相关性，逐步成为疾病研究工具的首选。但当前普遍使用的部分基因人源化小鼠在探讨遗传疾病致病机理或药物研发方面存在明显不足，如Tg的随机插入及建系复杂性和人源化区域不足性等。如果要更深入地研究致病机理，就需要用上长片段甚至全基因组人源化小鼠。
为此，赛业生物启动了HUGO-GT®计划，基于自主研发的 TurboKnockout®技术，对鼠源基因实现原位替换，成功构建了涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。HUGO-GT®小鼠搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。同时，在HUGO-GT®小鼠的基础上，我们还可以为研究人员提供眼科、神经、肿瘤免疫等疾病研究领域的CRO服务，全面赋能遗传性疾病研究以及基因治疗药物开发
HUGO-GT®全基因组人源化模型
| 产品编号 | 产品名称 | 品系背景 | 应用领域 | 订购 |
|---|---|---|---|---|
| I001209 | B6-hTFRC/htau 小鼠 | C57BL/6Cya | 神经退行性疾病，铁代谢疾病、肿瘤，TFRC和MAPT靶向治疗药物的研发 | |
| C001681 | B6-3*hSMN2 小鼠 | C57BL/6NCya | 脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy，SMA） | |
| C001504 | B6-hSMN2(SMA) 小鼠 | C57BL/6NCya | 脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy，SMA） | |
| C001682 | B6-4*hSMN2 小鼠 | C57BL/6NCya | 脊髓性肌萎缩症（Spinal muscular atrophy，SMA） | |
| C001410 | B6-htau 小鼠 | C57BL/6JCya | 阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease，AD）；额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，FTD） | |
| I001181 | B6-htau*P301L 小鼠 | C57BL/6JCya | 阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease，AD）；额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，FTD） | |
| I001182 | B6-htau*P301S 小鼠 | C57BL/6JCya | 阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease，AD）；额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，FTD） | |
| C001568 | B6-hMECP2 小鼠 | C57BL/6NCya | 雷特综合征（Rett syndrome，RTT） | |
| C001569 | B6-hMECP2*T158M 小鼠 | C57BL/6NCya | 雷特综合征（Rett syndrome，RTT） | |
| C001418 | B6-hTARDBP 小鼠 | C57BL/6JCya | 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）；额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，FTD） | |
| I001191 | B6-hFUS 小鼠 | C57BL/6JCya | 肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）；额颞叶脑退行性病变/痴呆（Frontotemporal lobar degeneration/dementia，FTLD-FUS) | |
| C001512 | B6-hTTR 小鼠 | C57BL/6NCya | 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（Transthyretin amyloidosis，ATTR） | |
| C001525 | H11-Alb-hTTR*V50M 小鼠 | C57BL/6NCya | 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（Transthyretin amyloidosis，ATTR） | |
| C001647 | B6-hFUS*R521C 小鼠 | C57BL/6JCya | 肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）；额颞叶脑退行性病变/痴呆（Frontotemporal lobar degeneration/dementia，FTLD-FUS) | |
| C001396 | B6J-hRHO 小鼠 | C57BL/6JCya | 视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa，RP）；先天性静止性夜盲症（Congenital stationary night blindness，CSNB） |
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HUGO-GT®全基因组人源化模型优势
1. 原位基因替换，更真实的模拟人类基因功能
全基因组人源化模型包含人源完整的基因组序列（UTR、外显子、内含子）确保在小鼠体内环境中准确模拟人类基因功能：首先可以模拟已知的人类内含子变异和突变；其次保留了人类剪接的复杂性，可用于研究人类基因调控。
2. 减少人工基因调控干扰，保留了天然的基因调控和表达模式
有研究表明，传统转基因模型在非内源性位点的异位表达也可能影响时空表达模式和病理发生，产生与人类疾病无关的不可预测的结果。从表型、转录组和表达数据来看，基因组人源化模型保留了天然的基因调控和表达模式，使得不同组织和细胞类型中的各种异构体得以保留。这为基因治疗研究提供了更贴近真实世界生物机制的模型。
3. 可快速引入致病突变，灵活高效
从野生型小鼠的胚胎干细胞开始进行人源化操作，能够快速引入致病突变，可用作未来突变品系最准确的遗传对照，用于评估突变的具体影响，而不是人源化的影响，极大提高了科学研究和药物测试的准确性。
4. 全基因人源化替换，表型较传统模型更精准
传统转基因模型的表型可能是由于过表达而不是突变效应引起的。全基因组人源化替换，使得观察到的表型特征更接近于真实的人类疾病状况。相较于那些仅包含点突变、仅替换编码序列（CDS）或随机整合的BAC转基因模型，该方法具有显著的优势。
5. 自研可实现Mb级敲入及敲除的TurboKnockout®基因编辑技术，自主知识产权
TurboKnockout®技术建立在传统ES打靶技术之上，没有脱靶效应，基因修饰准确、效果稳定，知识产权清晰，是新药研发项目的优选基因编辑技术。
6. 相较于传统的转基因模型，人源化模型更易于建系、种群维持与繁育
由于转基因在不同拷贝数下随机整合，因此转基因动物筛选建立稳定的品系比较难，耗时较久。而采用TurboKnockout®技术构建的基因组人源化品系更易于品系筛选、种群维护和繁殖。
HUGO-GT®全基因组人源化模型研究案例
以SMN2全人源化小鼠B6-hSMN2(SMA)为例
图1. 靶向SMN2的ASO对B6-hSMN2(SMA)小鼠SMN蛋白和运动神经元的影响。以Spinraza公开信息为基础，合成与其结构和功能类似的反义寡核苷酸，并以脑室内注射（icv）和皮下注射（s.c.）的方式，分别给予B6-hSMN2(SMA)小鼠不同剂量的ASO10-27。数据显示，脑室内注射（icv）的ASO可以增加B6-hSMN2(SMA)小鼠脑部SMN蛋白表达量（图1 a）和脊髓前角运动神经元个数（图1 b）。
图2. ASO处理提升B6-hSMN2(SMA)小鼠存活率并延缓组织病变。通过脑室内注射（icv）方式给药的B6-hSMN2(SMA)小鼠生存率明显提升，小鼠在78日龄仍保持存活。未经ASO治疗的B6-hSMN2(SMA)小鼠在35日龄出现脚趾坏死和断尾，ASO治疗组小鼠仅在43日龄出现脚趾轻微肿胀，未见脚趾坏死且尾巴尚存。在78日龄，部分ASO处理组小鼠才出现断尾现象，但仍未见脚趾坏死。
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