B6-huGUCY2D小鼠

Gucy2e，即小鼠视网膜鸟苷酸环化酶1（RetGC1）基因，编码视网膜中一种关键的酶，负责合成第二信使cGMP。cGMP在视网膜光传递过程中发挥重要作用，尤其是在恢复暗态时，调节cGMP-gated钙钠通道（CNG）的开放和关闭，控制钙离子（Ca2+）的内流。Gucy2e的突变会导致视网膜鸟苷酸环化酶1功能丧失，进而影响视网膜光感受器细胞的正常功能 ^[1]。研究表明，Gucy2e基因的突变是Leber先天性黑蒙症1型（LCA1）的主要原因之一。在人类中，GUCY2D基因编码RetGC1，其突变导致LCA1的发生 ^[2]。基因治疗为LCA1患者提供了新的治疗策略。通过腺相关病毒（AAV）载体将GUCY2D基因或其正常拷贝递送到视网膜感光细胞中，可以恢复视杆细胞和视锥细胞的功能，并改善视觉行为。除了基因治疗，研究人员还探索了其他治疗方法。例如，通过使用双链RNA干扰（RNAi）技术，可以降低GUCY2D基因的表达，从而减缓视网膜变性的进展 ^[1-2]。在视网膜色素变性（RP）小鼠模型中，通过敲低Gucy2e基因的表达，可以增加光感受器的存活率，减缓视网膜变性的进程 ^[3]。除了LCA1，GUCY2D基因还与其他视网膜疾病相关，GUCY2D基因隐性突变会引起的视锥-视杆营养不良（CORD）。

B6-huGUCY2D小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，将内源性小鼠Gucy2e基因从p.A55到3'UTR的序列替换为人类GUCY2D基因从p.A52到3'UTR的序列，保留鼠源信号肽。该模型可用于Leber先天性黑蒙症1型（LCA1）、锥-视杆营养不良（CORD）及视网膜色素变性（RP）等疾病的研究，以及GUCY2D靶向药物的筛选、开发与临床前评价。