B6-huDMPK小鼠

DMPK基因的编码产物为强直性肌营养不良蛋白激酶，这是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其表达具有组织特异性——在骨骼肌、心肌及中枢神经系统中呈高表达状态，在平滑肌及其他组织中的表达水平则相对较低。该蛋白是细胞生理过程的关键调控因子，核心功能涵盖三大方面：维持肌肉组织结构稳定、调控离子通道的门控活动（尤其是钠通道与钙通道），以及参与细胞骨架动态重塑、线粒体稳态维持相关的胞内信号通路调控。DMPK基因是1型强直性肌营养不良（DM1）的致病相关基因。DM1是一种多系统受累的遗传病，其发病机制是基因3'非翻译区（3'UTR）存在不稳定的CTG三核苷酸重复序列扩增突变 ^[1]。在健康人群中，该区域的CTG重复次数为5~37次；而当重复次数超过50次（部分病例可高达数千次）时，就会形成致病性扩增，进而产生具有毒性功能获得性的异常RNA ^[2]。这类突变RNA会在细胞核内聚集形成核灶，并螯合MBNL1等关键剪接蛋白，最终引发多种临床表型，包括进行性肌萎缩、肌强直（肌肉无法正常松弛）、心脏传导异常、白内障，以及胰岛素抵抗等内分泌功能紊乱 ^[3]。

B6-huDMPK小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，将小鼠Dmpk基因的1号外显子上游到10号内含子的序列替换为人类DMPK基因1号外显子上游到人类DMPK基因下游的序列。该模型可用于1型强直性肌营养不良（DM1）、心脏传导异常、白内障，以及胰岛素抵抗等内分泌功能紊乱的病理机制和相关治疗手段的研发，以及DMPK靶向药物的筛选、研发与临床前评价。