引言
2026年2月19日，强生宣布终止与AC Immune合作的抗Tau蛋白免疫疗法ACI-35.030（JNJ-2056）2b期Retain研究的后续患者招募。尽管AC Immune强调，这一自愿暂停与任何新的安全性发现无关，且研究继续所需的免疫原性阈值已达到，但该消息仍导致公司股价当日下跌10% [1]。
在市场对相关研究持观望态度之际，礼来于2026年4月7日公开了与AC Immune基于2018年原始授权协议的重要修订条款，宣布扩大双方在阿尔茨海默病（AD）及其他神经退行性疾病领域的合作。此次合作的核心，是继续研发一款能够靶向细胞内Tau蛋白的Morphomer®小分子聚集抑制剂。双方同时宣布，预计将在2026年上半年正式启动新药临床研究申请（IND）的准备工作 [2]。该Morphomer®技术平台下的小分子候选药物，可通过口服给药并有效穿透血脑屏障（BBB），与目标Tau蛋白的病理构象特异性结合。这一特性使其在逆市中赢得了制药巨头礼来的青睐，也凸显了高血脑屏障穿透能力对于Tau蛋白靶向药物研发的重要性。
赛业生物一直在持续关注Tau的研究发展，已经构建了huTFRC/huTau双靶点人源化小鼠（产品编号：C001923）。该模型引入了完整的人源Tau蛋白编码基因MAPT（含内含子和3'UTR）以及人源TFRC基因的胞外结构域编码序列，实现了人类Tau蛋白多种剪接异构体（3R和4R）的生理性表达，显著优于传统模型。同时，赛业生物还开发了携带P301L（产品编号：C001835）和P301S（产品编号：C001836）病理突变的Tau人源化模型，以及各自对应的TFRC互配模型。该系列模型能够重现Tau蛋白磷酸化聚集、神经元结构紊乱及记忆功能障碍等关键病理特征。其中，TFRC作为跨血脑屏障（BBB）药物递送的协同靶点，与MAPT共同构成了一个精准可靠的临床前研究平台，为TFRC/MAPT靶向治疗疗法的开发提供了有力支持。
Tau病理：阿尔茨海默病终末通路的关键突破口
在阿尔茨海默病（AD）领域，β-淀粉样蛋白（Aβ）曾是绝对的主角。然而，以Lecanemab和Donanemab为代表的Aβ靶向疗法，虽可在一定程度上延缓疾病进程，却难以从根本上阻断神经退行性改变，也凸显了Aβ靶点的局限性。因此，研发重心正从单一Aβ靶点转向更广泛的病理机制，尤其是Tau蛋白 [4]。在阿尔茨海默病的病理进程中，β淀粉样蛋白与Tau蛋白并非相互独立的致病事件，二者共同构成疾病发展链条上的关键环节。β淀粉样蛋白沉积多被视作疾病早期的启动诱因，其在脑组织中形成的病理性斑块可诱发级联式神经炎症反应与细胞毒性损伤；Tau蛋白则通过异常磷酸化与异常聚集，进一步破坏神经元骨架结构并形成神经原纤维缠结，其病理改变与认知功能衰退的关联更为紧密。这一机制也促使领域内研究重心逐步向更贴近疾病终末通路的Tau靶点转移，标志着AD治疗正迈向多元化。Tau蛋白作为重要的备选路线，精准的Tau病理动物模型是相关研究的奠基石。
Tau靶向药物研发进展与核心策略
目前针对Tau蛋白的靶向疗法研究已形成多元化策略布局，涵盖反义寡核苷酸（ASO）、siRNA等基因沉默技术，疫苗与抗体药物，以及PROTAC、酶抑制剂等新型分子类型。在这些疗法中，ASO药物BIIB080表现抢眼，它在早期试验中显著降低了可溶性和聚集态的Tau蛋白，因此获得了快速通道资格，得以加速推进后续测试 [5]。抗体药物bepranemab最近在2期临床试验中取得了突破性进展，尽管未完全达到所有预设终点，但成功减缓了特定患者群体的认知衰退 [6]。相比之下，早期多款N端抗体因靶向区域选择不当，未能有效阻断疾病进展，研发遭遇重大挫折 [4]。
上述进展表明，成功的Tau靶向疗法需满足三大核心要素：精准靶向关键病理构象的Tau蛋白；借助先进脑影像技术筛选适宜患者；确保药物疗效足以实现具有临床意义的功能改善。礼来与AC Immune合作开发的抗Tau小分子药物，正是该研发策略的典型代表。该候选药物旨在实现高血脑屏障穿透率，从而同时应对细胞内外的Tau病理。AC Immune的这款小分子在临床前研究中展现出强大的疗效，在Tg4510小鼠模型中显著减少了Tau蛋白聚集体，并提供了明确的神经保护作用 [7]。这些积极的结果在推动礼来公司的合作加码中发挥了关键作用。在药物研发过程中，Tg4510等小鼠模型依然是不可或缺的工具。它们能模拟Tau病理在大脑中的传播过程，为机制研究与人体临床试验搭建起关键桥梁。
赛业生物Tau人源化模型：精准复现人类AD病理
为支持日益增长的Tau靶向药物研发需求，赛业生物开发了Tau人源化小鼠模型系列。
其中，品系huTau-P301L小鼠（产品编号：C001835），通过基因编辑技术将小鼠Mapt基因完整替换为人源MAPT基因并引入了和Tg4510小鼠相同的核心突变（P301L），以确保人源Tau蛋白在小鼠体内实现生理性表达与剪接，更接近人类病理生理。该人源化小鼠在解析多种关键病理环节时，相比传统CDS人源化模型具有显著优势，提供了不可替代的研究平台。
| 产品名称 | 产品编号 | 品系全称 |
|---|---|---|
| huTau(MAPT) 小鼠 | C001410 | C57BL/6JCya-Mapttm1(hMAPT)/Cya |
| huTau-P301L 小鼠 | C001835 | C57BL/6JCya-Mapttm2(hMAPT*P301L)/Cya |
| huTau-P301S 小鼠 | C001836 | C57BL/6JCya-Mapttm3(hMAPT*P301S)/Cya |
| huTau/huTFRC 小鼠 | C001923 | C57BL/6Cya-Mapttm1(hMAPT)Tfrctm2(hTFRC)/Cya |
| huTau-P301L/huTFRC 小鼠 | C001924 | C57BL/6Cya-Mapttm2(hMAPT*P301L)Tfrctm2(hTFRC)/Cya |
| huTau-P301S/huTFRC 小鼠 | C001925 | C57BL/6Cya-Mapttm3(hMAPT*P301S)Tfrctm2(hTFRC)/Cya |
| huTau/hTFRC 小鼠 | I001209 | C57BL/6Cya-Mapttm1(hMAPT)Tfrctm1(hTFRC)/Cya |
| huTau-P301L/hTFRC 小鼠 | C001687 | C57BL/6N;6JCya-Mapttm2(hMAPT*P301L)Tfrctm1(hTFRC)/Cya |
| huTau-P301S/hTFRC 小鼠 | C001688 | C57BL/6N;6JCya-Mapttm3(hMAPT*P301S)Tfrctm1(hTFRC)/Cya |
| huTau/huTNF(B6;DBA/1) 小鼠 | C001898 | C57BL/6J;DBA/1Cya-Mapttm1(hMAPT)Tnffem1(hTNF)/Cya |
模型验证数据
以下为部分代表性验证数据（详细数据请参阅说明书）。
行为学检测：情景记忆功能损伤（6月龄&9月龄）
在新物体识别实验中，huTau-P301L小鼠和huTau-P301S小鼠对新旧物体没有表现出显著偏好，表明其情景记忆功能存在明显损伤。作为对比，野生型（WT）小鼠和huTau小鼠则表现出正常的偏好行为。
蛋白表达：人源Tau蛋白表达（9月龄）
在huTau小鼠、huTau-P301L和huTau-P301S小鼠海马组织中，均成功检测到人源Tau蛋白（HT7）表达。同时，huTau-P301L和huTau-P301S小鼠还伴有神经元结构紊乱的病理特征，而huTau和野生型小鼠则未见异常。
脑部病理：磷酸化Tau蛋白积聚（9月龄）
在huTau-P301L小鼠和huTau-P301S小鼠海马组织中，可检测到磷酸化Tau蛋白（AT8）的显著积聚，并伴随神经元结构紊乱，而野生型小鼠和huTau小鼠均未出现此类病理。
药效验证：人源MAPT靶向小干扰RNA（siRNA）
huTau人源化小鼠已被广泛用于验证靶向MAPT的siRNA药物药效。通过脑室内注射siRNA药物，能有效且显著地降低小鼠多个脑区人源MAPT mRNA的表达。
结论
综上所述，2026年Tau赛道的转折，凸显了阿尔茨海默病（AD）研发的战略转向。强生终止合作引发的观望与礼来1250万美元加码AC Immune形成鲜明对比，印证了Tau靶点的价值，也表明具备高血脑屏障穿透能力、精准靶向细胞内Tau病理构象的小分子疗法，已成为AD研发的核心突破口。礼来的加码体现了对Tau赛道的长期看好，赛业生物的Tau人源化系列模型则为赛道突破提供了关键工具支撑。未来，随着礼来与AC Immune合作推进及IND申请启动，Tau相关疗法有望进入临床新阶段，精准临床前模型将持续赋能研发，推动AD治疗实现从延缓到阻断的跨越，为患者带来新希望。
参考文献
[1] Adams B. J&J halts enrollment in phase 2 trial of AC Immune-partnered Alzheimer’s therapy [Internet]. Fierce Biotech. 2024 Jan 31 [cited 2024 May 22].
[2] AC Immune SA. AC Immune announces amendment to Morphomer® Tau license and collaboration agreement with Lilly [Internet]. Lausanne (CH): AC Immune SA; 2026 Apr 7 [cited 2026 Apr 10].
[3] AC Immune SA. AD/PD™ 2026 Symposium: From Treatment to Prevention in Parkinson's Disease. Supporting Materials [PDF]. Presented at: AD/PD™ 2026 International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases; March 18, 2026; Bella Center Copenhagen, Copenhagen, Denmark.
[4] Courade JP, Zetterberg H, Höglinger GU, Dewachter I. The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy: From Aβ to tau. Cell. 2025 Dec 24;188(26):7337-7354.
[5] Shulman M, Wu S, Ziogas N, Edwards A, Collins J, Lin L, Tien I, Curiale G, Li Y, Mummery C, Lane R, Junge C, Beaver J, Tian Y, Landen J, Bullain S, Gallagher D. Exploratory analyses of clinical outcomes from the BIIB080 phase 1b study in mild Alzheimer's disease. Nat Aging. 2026 Feb;6(2):445-453.
[6] UCB. Strong Execution Fueling Sustained Company Growth [press release]. Brussels (Belgium): UCB; February 26, 2026.
[7] AC Immune. Investor Presentation, April 2026. NASDAQ: ACIU.
[8] Mummery CJ, Li-Hsian CC, Lasagna-Reeves CA, Ossenkoppele R, Rowe CC, Scharre DW, Wang H, Kyaga S, Cummings JL. Tau in Alzheimer's disease: Shaping the future patient journey. J Prev Alzheimers Dis. 2026 Feb;13(2):100447.
