B6-hPCSK9/TG-hAPOC3小鼠

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一种主要由肝脏产生，在肠道、心脏、胰腺、肾间质细胞及神经元等组织都有表达的丝氨酸蛋白酶。PCSK9蛋白的N端结构域负责蛋白的定位和稳定性，C端结构域负责蛋白的酶活性 ^[1]。PCSK9与血液中胆固醇调节密切相关，低密度脂蛋白受体（LDLR）是一种负责清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的受体，PCSK9通过结合并切割细胞表面LDLR胞内端使其从细胞膜上脱落并将其转运至溶酶体，促进LDLR降解以提升血浆中LDL-C水平。PCSK9基因过表达或功能获得性突变会通过降低LDLR水平来造成LDL-C的积累，导致高胆固醇血症的发生并增加患动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病以及中风和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险 ^[2]。在药物研发领域，PCSK9已经成为降脂药物的重要靶点。目前全球已有多款靶向PCSK9的抗体或小核酸药物获批上市，包括安进的依洛尤单抗（Evolocumab）、赛诺菲与再生元的阿利西尤单抗（Alirocumab），以及诺华的因利司然（Inclisiran）。这些药物主要通过抑制PCSK9活性或阻止PCSK9蛋白与LDLR的结合，从而降低血液中的LDL-C水平，以达到治疗高胆固醇血症的目的 ^[3-4]。此外，PCSK9可以通过调节肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭来促进肿瘤的发生和发展，并可调节炎症因子的表达来参与炎症反应 ^[5-6]。因此，靶向抑制PCSK9的表达也被用于肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病治疗领域的研究 ^[5-6]。

APOC3基因编码的载脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）是一种由79个氨基酸残基组成的糖蛋白，主要在肝脏合成，少量在肠道合成。ApoC-Ⅲ是富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs，包括乳糜微粒和极低密度脂蛋白VLDL）的关键组成部分。其主要功能是抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）对TRL中甘油三酯的水解，并调节肝脏对TRL残余物的摄取，从而提高血浆甘油三酯水平。因此，ApoC-Ⅲ在调节血浆甘油三酯水平中起关键作用 ^[7-8]。APOC3表达升高会导致ApoC-Ⅲ水平升高，这与高甘油三酯血症（心血管疾病的危险因素）以及家族性高甘油三酯血症、代谢综合征和2型糖尿病等疾病相关。因此，靶向降低APOC3表达或阻断其蛋白功能有助于治疗高甘油三酯血症，并降低心血管疾病风险 ^[9]。

B6-hPCSK9/TG-hAPOC3小鼠是通过将B6-hPCSK9小鼠（产品编号：C001617）与TG-hAPOC3小鼠（产品编号：C001588）交配而获得的人源化模型，使其体内能够表达人源PCSK9蛋白和人源ApoC-Ⅲ蛋白。该模型可用于开发靶向人源APOC3/PCSK9的药物，例如小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO），以用于治疗高甘油三酯血症等多种代谢性疾病，以及神经退行性疾病、肿瘤发生发展和自身免疫疾病研究。