B6-hPCSK9/Apoe KO小鼠

前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一种主要由肝脏产生，在肠道、心脏、胰腺、肾间质细胞及神经元等组织都有表达的丝氨酸蛋白酶。PCSK9蛋白的N端结构域负责蛋白的定位和稳定性，C端结构域负责蛋白的酶活性 ^[1]。PCSK9与血液中胆固醇调节密切相关，低密度脂蛋白受体（LDLR）是一种负责清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的受体，PCSK9通过结合并切割细胞表面LDLR胞内端使其从细胞膜上脱落并将其转运至溶酶体，促进LDLR降解以提升血浆中LDL-C水平。PCSK9基因过表达或功能获得性突变会通过降低LDLR水平来造成LDL-C的积累，导致高胆固醇血症的发生并增加患动脉粥样硬化和冠心病等心血管疾病以及中风和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险 ^[2]。在药物研发领域，PCSK9已经成为降脂药物的重要靶点。目前全球已有多款靶向PCSK9的抗体或小核酸药物获批上市，包括安进的依洛尤单抗（Evolocumab）、赛诺菲与再生元的阿利西尤单抗（Alirocumab），以及诺华的因利司然（Inclisiran）。这些药物主要通过抑制PCSK9活性或阻止PCSK9蛋白与LDLR的结合，从而降低血液中的LDL-C水平，以达到治疗高胆固醇血症的目的 ^[3-4]。此外，PCSK9可以通过调节肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭来促进肿瘤的发生和发展，并可调节炎症因子的表达来参与炎症反应 ^[5-6]。因此，靶向抑制PCSK9的表达也被用于肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病治疗领域的研究 ^[5-6]。

载脂蛋白E（APOE）基因编码的脂质颗粒相关多态性载体蛋白是血浆脂蛋白的核心成分，参与脂蛋白的产生，转运和清除。ApoE蛋白与乳糜微粒、乳糜微粒残留物、高密度脂蛋白（HDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）和中等密度脂蛋白（IDL）等相关，尤其显示出与高密度脂蛋白（HDL）的优先结合 ^[7]。ApoE是体内最重要的脂质转运蛋白，对脂质代谢影响极大。ApoE蛋白与低密度脂蛋白受体（LDLR）的相互作用对于富含甘油三酯的脂蛋白的正常加工（分解代谢）至关重要 ^[8]。在外周组织中，ApoE蛋白主要由肝脏和巨噬细胞产生，并介导胆固醇代谢。而在中枢神经系统中，ApoE蛋白主要由星形胶质细胞产生，是大脑中主要的胆固醇载体，ApoE蛋白是胆固醇从星形胶质细胞运输到神经元所必需的 ^[7-10]。此外，ApoE蛋白通过与活化的C1q形成复合物，成为经典补体途径的检查点抑制剂靶点 ^[11]。APOE基因的多态性与阿尔茨海默病和脂质堆积、高脂血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症等多种心血管疾病及风险有关。

B6-hPCSK9/Apoe KO小鼠是通过将B6-hPCSK9小鼠（产品编号：I001179）与B6J-Apoe KO小鼠（产品编号：C001507）交配获得的。B6J-Apoe KO小鼠因ApoE蛋白合成受阻，表现出胆固醇水平升高和自发动脉粥样硬化表型，并在高脂饮食（HFD）喂养下进一步加重。而B6-hPCSK9小鼠则通过基因编辑技术将小鼠Pcsk9基因序列替换为人PCSK9基因序列，表达人源PCSK9蛋白，可用于高血脂、中风、冠心病及其他动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中PCSK9靶向药物开发和评估。B6-hPCSK9/Apoe KO小鼠在表达人源PCSK9蛋白的同时，表现出显著升高的胆固醇水平和自发动脉粥样硬化特征，是研究高脂血症及心血管疾病中PCSK9靶向药物开发和评估的理想平台，具有良好的临床病理相关性。