前两期围绕中枢神经系统和肌肉组织，介绍了小核酸药物通过受体介导实现肝外递送的探索。本期将目光转向肺与气道。与CNS和肌肉组织主要依赖系统给药不同，肺部具有天然的吸入给药通道，可通过局部给药提高肺组织药物暴露，减少系统组织分布。
不过，药物进入肺部并不意味着能够有效发挥作用。如何穿越黏液屏障、抵御黏液纤毛清除和巨噬细胞吞噬，并进一步进入目标细胞，仍是肺部小核酸递送需要解决的问题。围绕这些难点，吸入制剂与细胞靶向递送平台正在同步发展。
一、吸入给药提高肺部暴露需跨越多重屏障
吸入给药使药物到达呼吸道和肺组织，具有局部药物暴露较高、系统暴露相对较低的优点，但小核酸药物经雾化或吸入进入肺部的过程，还需要经历一系列生物学屏障。
首先，制剂需要承受雾化过程中的剪切力，保持核酸分子的结构与活性；进入气道后，还要穿过黏液层，避免被纤毛运动清除。到达肺组织后，药物可能被肺泡巨噬细胞摄取或清除。即使成功抵达目标区域，仍需完成细胞摄取和内体逃逸，才能使小核酸进入细胞质发挥作用[1]。
因此，肺部递送的评价不能只关注药物是否到达肺组织，还需要考察其在目标细胞中的分布、摄取和功能性释放。
图1. 吸入给药需要克服的多重肺部屏障[1]。
二、αvβ6：肺部细胞靶向递送的重要入口
现阶段肺靶向小核酸的主流策略为配体偶联型寡核苷酸：通过化学修饰提高寡核苷酸稳定性，再通过偶联的配体识别肺上皮表面受体，增强靶细胞摄取效率、减少非特异性分布。
公开信息显示，目前已披露的肺相关递送平台与策略超过30项，其中αvβ6整合素是出现频率最高、进入临床验证中最成熟的肺靶向递送靶点。机制上，整合素αvβ6主要表达于上皮细胞，在肺部损伤、炎症及纤维化等病理状态下表达上调。基于这一特点，Arrowhead的Pulmonary TRiM™平台通过αvβ6靶向配体介导药物进入肺部相关细胞，将靶向配体、连接子与化学修饰siRNA组合成模块化结构。更换siRNA载荷，即可在保留递送模块的基础上调整治疗靶点[19]。目前，Arrowhead已围绕多个肺部疾病相关靶点开展布局，包括MUC5AC、MMP7、RAGE和TSLP等[4-6]。其中，ARO-RAGE是该平台进入临床研究的代表性项目。公司还在探索TSLP与IL-33双靶点siRNA等多载荷策略，尝试通过一次递送调控多个炎症相关分子[18]。
图2. Pulmonary TRiM™ 平台肺靶向小核酸药物。
其他企业也在围绕受体配体、抗体偶联和脂质纳米颗粒等不同技术路线进行布局。例如，Alnylam、礼来及国内相关企业已开展αvβ6靶向递送方面的专利探索[14-17]；国为科技的GW908则围绕RAGE靶点推进吸入式小核酸药物开发，并已申报IND[9]。αvβ6并非唯一受到关注的肺部靶向入口，Ionis探索了以CD29（ITGB1）抗体偶联寡核苷酸的AOC技术，尝试将受体介导的递送拓展至肺、肌肉和心脏等组织[20]。Cytodigm则布局了两条肺部LNP递送路线：Cytofinity™-IH面向吸入给药，利用唾液酸相关结构与Siglec受体进行靶向探索；Pulmofinity™采用系统给药方式，借助聚唾液酸相关设计靶向肺血管内皮。
不同平台在给药途径、靶向受体和载体结构上各有侧重，反映出肺部递送正在由单纯提高组织暴露，逐步转向特定细胞类型的精准递送。
图3. 代表性肺/气道小核酸递送平台及分子形式对比。
递送技术正逐步走向更精准、更安全，但最终能否转化为治疗获益，仍取决于所选择的疾病机制与靶点。
三、肺与气道疾病：小核酸治疗靶点及研发进展
肺部疾病涉及气道炎症、组织重塑、纤维化及遗传性功能缺陷等多种病理过程。据不完全统计，目前至少有20个具有小核酸开发基础或潜力的肺与气道相关靶点，可按疾病方向大致分为：纤维化、气道炎症、黏液与离子通道、囊性纤维化，以及其他领域靶点的肺部疾病跨界应用等。
图4. 代表性肺与气道小核酸治疗靶点、研发企业及靶点人源化模型矩阵。
RAGE：炎症性肺病中的跨平台靶点
在炎症性肺病中，RAGE是目前获得最多跨平台关注的靶点。在哮喘、COPD等多种慢性气道疾病中，RAGE表达上调，参与炎症放大与气道重塑。
Arrowhead开发的ARO-RAGE采用Pulmonary TRiM™平台，通过吸入给药递送靶向AGER的siRNA，降低RAGE表达。其临床前研究显示，在大鼠哮喘、COPD和急性肺损伤模型中可实现RAGE敲低并限制炎症；在食蟹猴中，单次或多次吸入后肺组织膜结合RAGE与血清和肺泡灌洗液（BALF）中的可溶性RAGE（sRAGE）均呈剂量依赖性降低。在ARO-RAGE已开展的I/IIa期研究中，共纳入58名健康志愿者和19名哮喘患者。研究结果显示，其总体安全性和耐受性良好，血浆药物暴露较低。单次吸入184 mg后，第29天血清sRAGE最大平均降幅为76.6%±6.5%，支气管肺泡灌洗液（BALF）中的sRAGE下降90.2%±4.2%。在两次给药后，健康志愿者血清sRAGE下降88.7%±8.4%，哮喘患者下降76.2%±12.0%。吸入siRNA能够在人体肺部实现靶点的显著调控，同时维持较低的系统暴露[2]。但生物标志物水平下降并不等同于临床症状改善，ARO-RAGE的治疗价值仍需通过后续临床研究进一步验证。
图5. ARO-RAGE人体吸入给药后血清与BALF sRAGE大幅降低[2]。
国内企业也在推进RAGE靶向小核酸药物研发。国为的GW908临床前研究显示，在AGER人源化小鼠中进行气管内给药后，第14天肺组织RAGE mRNA降低超过90%，靶蛋白在56天观察期内维持约80%的抑制水平；在食蟹猴中，靶蛋白敲低持续84天。大鼠雾化给药研究显示，给药24小时后，肺部药物浓度占肺、肝、肾三组织总测量值的96.2%，提示药物具有较好的肺部组织分布特征[9]。针对RAGE靶点，赛业构建了HUGO-GT人源化小鼠（产品编号：C002010），并验证了肺组织中表达人源转录本和蛋白。
图6. RAGE人源化小鼠（产品编号：C002010）肺部人源基因和蛋白表达验证数据。
MMP7与肺纤维化相关小核酸策略
肺部炎症疾病的核心在于持续的组织损伤与免疫激活，而特发性肺纤维化（IPF）是一种以进行性肺组织瘢痕化和肺功能下降为主要特征的慢性肺部疾病。MMP7（基质金属蛋白酶7）参与细胞外基质重塑及组织损伤修复过程，其表达水平与IPF疾病进展及预后相关，因此被视为具有研究价值的潜在治疗靶点。
Arrowhead此前开发的ARO-MMP7项目由Sarepta接手，现以SRP-1002继续推进[21]。其在临床前研究中显示出改善肺纤维化的潜力；其I/IIa研究已完成，公开数据以良好的安全性、药代动力学及肺功能表现为主，靶点敲低的药效学结果尚未披露[5]。与此同时，TGF-β1/2、CTGF、HSP47、MUC5B等靶点也在小核酸领域显示出抗纤维化的广阔布局空间。
图7. ARO-MMP7/SRP-1002在肺损伤大鼠模型中改善/限制纤维化[22]。
除MMP7外，TGF-β1/2、CTGF、HSP47和MUC5B等分子也受到肺纤维化及黏液异常相关研究关注。不同靶点对应的病理环节并不相同，后续药物开发仍需结合具体疾病机制和患者分型进行评价。
CFTR异常剪接与吸入式ASO
囊性纤维化（CF）是一种由CFTR基因突变引起的遗传性疾病。CFTR编码的氯离子通道参与上皮细胞离子和水分运输，其功能异常会导致呼吸道黏液脱水、黏稠，增加反复感染和肺功能损伤风险。针对CFTR不同突变类型，除传统的小分子调节剂外，ASO也可用于干预。
SPL84是由SpliSense开发的一种吸入式ASO药物，旨在治疗携带3849+10 kb C→T突变的囊性纤维化患者。3849+10 kb C→T突变可激活隐蔽剪接位点，导致异常剪接转录本产生，进而影响正常CFTR蛋白表达。在IIa期研究中，SPL84显示出改善肺功能的潜力。公开结果显示，ppFEV1相较安慰剂的估计平均绝对改善约为10个百分点，约70%的受试者改善幅度达到5个百分点或以上。该结果为吸入ASO治疗肺部遗传性疾病提供了临床概念验证[10]。IIb期已于2026年9月启动，计划评估每周一次吸入50 mg、连续治疗12周的效果，并在既有CFTR调节剂治疗基础上开展研究[12]。后续数据将进一步检验其在特定突变人群中的治疗潜力。SPL84已获FDA快速通道与孤儿药资格、EMA PRIME，并于2026年6月获得囊性纤维化基金会最高1300万美元资助[11]。针对CFTR，赛业已构建6款人源化模型，覆盖UTR人源化与多项表达验证。
不同CFTR变异对应的分子机制和药物作用位点并不相同。例如，F508del相关模型能够支持该变异的机制研究，但不能直接替代3849+10 kb C→T异常剪接机制的验证。选择模型时，仍需核对候选ASO靶序列、人源化替换区域及目标组织中的表达。
图7. 赛业生物布局CFTR人源化模型矩阵。
人源化模型在肺部小核酸临床前药效评价中的作用
从RAGE介导的炎症调控、MMP7相关的纤维化干预，到CFTR异常剪接校正，肺小核酸已展现出多种可落地的治疗机制。肺部小核酸的临床前评价核心在于“递送识别”与“靶点调控”两个环节，而普通动物与人体的序列及受体差异凸显了人源化小鼠模型的价值。在递送端，针对依赖αvβ6等受体介导摄取的药物，受体人源化模型可用于评价配体与人源受体的结合与内化，但需结合组织分布与细胞定位综合评价。赛业已布局αvβ6亚基——ITGAV（产品编号：C001866）和ITGB6（产品编号：C001871）人源化模型。在治疗端，则需匹配具体机制（如AGER、MMP7人源化、CFTR人源化突变模型）。围绕这些肺与气道靶点，赛业生物已布局多种人源化小鼠模型（如图4）。
对于依赖受体介导递送的候选分子，模型选择应结合靶点人源化策略、靶序列覆盖范围、肺组织表达及功能性敲低结果；必要时可结合基因敲入模型定制和表型分析，建立从递送识别到药效终点的连续评价路径。
吸入给药与主动靶向配体αvβ6的结合，肺靶向技术路径明显区别于CNS与肌肉，更少的系统暴露体现出其独特的安全性优势。下一期，我们将把视线转向另一个高血流量、高滤过压力的器官——肾脏，继续探讨小核酸如何在肾脏组织靶向中寻找属于自己的递送逻辑。
参考文献
[1] Zhang SW, Edwards DA, Langer R, Cheng K. Inhalable materials and biologics for lung defence and drug delivery. Nat Rev Mater. 2026;11(2):90–116. doi:10.1038/s41578-025-00841-y
[2] O'Carroll M, Kasahara D, Huetsch J, et al. Inhaled siRNA therapy targeting RAGE for pulmonary inflammation: a first-in-human randomized trial. Nat Med. 2026;32(9):3339–3350. doi:10.1038/s41591-026-04607-z
[3] O'Carroll M, Huetsch J, Ta A, et al. Late breaking abstract: a phase 1 study of subcutaneous administration of ARO-RAGE. Eur Respir J. 2024;64(Suppl 68):PA3942.
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[8] Cystic Fibrosis Foundation. Drug development pipeline: ARO-ENaC (discontinued).
[9] Huang Y, Wei C, Yang Y, et al. Beyond the liver: a modular siRNA platform for pulmonary delivery and preclinical evaluation of RAGE-targeting GW908. OTS 2026, Denver.
[10] SpliSense. SpliSense initiates Phase 2b trial of SPL84 in cystic fibrosis. 2026-09-16.
[11] Cystic Fibrosis Foundation. SpliSense secures up to $13 million to advance the Phase 2b study of SPL84. 2026-06-16.
[12] ClinicalTrials.gov. NCT06429176: SPL84-002 in cystic fibrosis with the 3849+10kb C→T mutation.
[13] U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Jascayd (nerandomilast) for idiopathic pulmonary fibrosis. 2025-10-07; 国家药品监督管理局批准那米司特片上市. 2025-10-28; European Commission approval. 2026-07-17.
[14] WO2024129931A1. Alpha-v beta-6 (αvβ6) integrin ligands for extrahepatic delivery（Alnylam）. 2024-06-20.
[15] WO2025128462A1. Novel therapeutic delivery moieties and uses thereof（Eli Lilly）. 2025-06-19.
[16] WO2025252118A1. 整联蛋白αvβ6特异性配体化合物、缀合物、药物组合物及其用途（苏州瑞博）. 2025-12-11.
[17] WO2025130549A1. 一种靶向整合素αvβ6的配体、缀合物、组合物以及它们的用途（北京炫景瑞）. 2025.
[18] WO2026096997A1. RNAi agents for dual inhibition of expression of TSLP and IL33（Arrowhead）. 2026-05-07.
[19] WO2025184301A1. RNAi agents for dual inhibition of expression of APOC3 and PCSK9（Arrowhead）. 2025-09-04.
[20] WO2025006955. Anti-CD29 antibody–oligonucleotide conjugates（Ionis Pharmaceuticals）. 2025.
[21] Arrowhead Pharmaceuticals. Exclusive License and Collaboration Agreement with Sarepta Therapeutics. Form 10-Q. 2026.
[22] https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/740b5038-8ca2-49c9-89af-4dfdf852690a
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常见问题（FAQ）
Q1：肺部小核酸递送为什么不能只看“肺组织暴露量”？
因为“到达肺”只是递送链条的第一步。吸入后的核酸药物还要经历黏液屏障、黏液纤毛清除、肺泡巨噬细胞摄取、目标细胞内化以及内体逃逸等环节。若只测总肺组织中的药物浓度，无法判断药物是否真正进入了需要被调控的细胞，也无法证明核酸已经在细胞内完成有效释放。因此，更完整的评价应把组织暴露、细胞类型定位、靶点敲低或剪接纠正、下游生物标志物变化以及疾病相关功能终点串联起来。
Q2：αvβ6为什么适合作为肺与气道小核酸的主动靶向入口？
αvβ6整合素主要分布于上皮细胞，并可在肺损伤、炎症和纤维化等病理状态下上调，这使其具备“病灶相关表达 + 可介导细胞摄取”的双重价值。对配体偶联型siRNA而言，αvβ6不仅决定药物能否富集到目标肺上皮细胞，也会影响内化效率和后续胞内递送。开发时不能只确认受体是否表达，还需要进一步评估病理状态下的表达位置、受体密度、配体结合、细胞内化以及不同物种间受体差异。
Q3：递送靶点和治疗靶点有什么区别？为什么临床前研究需要把两者分开验证？
递送靶点解决的是“药物如何进入目标组织或细胞”，例如αvβ6可作为肺部主动靶向递送入口；治疗靶点解决的是“进入细胞后要调控什么”，例如AGER（RAGE）、MMP7或CFTR。两类靶点可能分别存在物种差异，也可能需要不同的验证终点。因此，临床前研究通常要分别确认递送受体的结合与内化，以及治疗靶点的表达调控和功能结果；必要时还要将递送受体人源化与治疗靶点人源化组合起来，减少跨物种外推的不确定性。
Q4：如何正确理解ARO-RAGE研究中sRAGE显著下降的结果？
sRAGE下降说明候选药物对RAGE相关通路产生了明确的药理学影响，也可作为靶点调控是否发生的重要证据。但生物标志物下降并不自动等同于患者症状改善或长期临床获益。判断一个肺部siRNA项目是否真正具有转化价值，还需要结合剂量反应关系、作用持续时间、局部与系统暴露、安全性、疾病相关临床终点以及更大样本中的一致性结果综合判断。
Q5：吸入siRNA和吸入ASO在肺部研究中的评价重点是否相同？
两者都要先解决雾化稳定性、气道沉积、黏液屏障、细胞摄取和胞内有效释放等共同问题，但进入细胞后的药理机制不同。siRNA通常更关注目标mRNA敲低及其下游蛋白和炎症或纤维化表型变化；ASO既可用于降低RNA，也可用于调控异常剪接。以CFTR异常剪接为例，更关键的证据链包括异常转录本是否被纠正、正常CFTR转录本和蛋白是否恢复，以及与离子通道功能相关的指标是否改善。
Q6：为什么ITGAV、ITGB6、AGER、MMP7和CFTR等项目可能需要人源化模型？
这几类项目涉及两种不同的人源化需求。ITGAV和ITGB6构成αvβ6递送受体，若配体对人源受体具有明显物种选择性，普通小鼠可能无法准确反映结合和内化过程；AGER、MMP7和CFTR则属于治疗靶点或疾病机制相关靶点，人鼠序列、表达调控或突变背景差异都可能影响药效判断。模型选择应根据候选药物真正依赖的受体、核酸序列和疾病机制来决定，而不是简单地“只要做人源化即可”。
Q7：CFTR异常剪接项目在模型选择时最容易忽略什么？
最容易忽略的是“突变背景是否与药物机制完全匹配”。针对异常剪接位点设计的ASO具有较强的序列依赖性，如果模型没有携带相应的人源序列或目标突变，即使肺部递送充分，也无法有效评价剪接纠正。除了基因型匹配，还应同时关注CFTR转录本比例、蛋白表达、相关组织表达位置以及功能读出，才能判断观察到的变化是否真正来自目标剪接事件被修复。
Q8：如果要为肺部小核酸项目建立一套更完整的临床前证据链，应优先覆盖哪些层级？
可以按“制剂稳定性—肺部沉积—目标细胞分布—受体结合与内化—胞内释放—靶点调控—下游机制—疾病表型—安全性”逐层建立证据。对于αvβ6介导的主动靶向项目，还应额外确认受体表达和物种反应性；对于RAGE、MMP7、CFTR等治疗靶点，则要将分子水平变化与炎症、纤维化、黏液或离子通道等疾病相关终点关联。这样才能区分“药物到了肺部”与“药物在正确细胞里产生了具有疾病意义的作用”。
