赛业生物小核酸药物研发平台如何打通从体外筛选到 IND 申报全链路？

目录

• 导语：为什么小核酸研发更依赖模型与平台协同
• 一、人源化动物模型如何承接特异性评价
• 二、iPSC衍生细胞模型如何前置体外筛选
• 三、完整药效评价服务矩阵
• 四、典型案例：从PCSK9到SMA与眼科
• 研究入口：平台、资料与延伸阅读
• FAQ

一、人源化动物模型如何承接特异性评价

对于 ASO、siRNA、mRNA、sgRNA 等小核酸药物，靶点序列的人鼠差异往往会直接影响体内活性和转化判断。因此，平台优先依托靶点人源化模型、疾病相关人源化模型和全基因组人源化模型，帮助项目更真实地还原人体疾病应答。

从代谢、神经到眼科方向，平台已汇集一批适配核酸药物研究的人源化小鼠和大鼠模型，也更适合与 HUGO-GT全基因组人源化模型助力小核酸药物研发、神经疾病模型与药效CRO综合解决方案 等资料配合使用。

二、iPSC衍生细胞模型如何前置体外筛选

在很多项目中，体外筛选并不是简单的“先导实验”，而是决定后续体内验证效率和分子优先级的关键环节。iPSC 定向分化细胞模型能够帮助研发团队更早判断剂量依赖性敲低效果、不同细胞类型中的靶基因响应，以及候选分子是否具备继续推进的价值。

赛业生物可提供 iPSC 皮质神经元、神经祖细胞、运动神经元、多巴胺能神经元、视网膜色素上皮细胞、造血祖细胞等多类产品，并可与 iPSC来源的神经元在小核酸药物筛选中的应用 等内容形成更完整的研究路径。

三、完整药效评价服务矩阵

平台的评价服务矩阵覆盖体外和体内全流程需求：在体外，可提供 mRNA/蛋白敲低活性筛选、代谢产物活性与脱靶分析；在体内，可提供药理药效、药代动力学（PK）和毒理学（TK/毒理）支持。

平台既可以承接单点实验，也可以承接一体化打包项目，适配从早期分子筛选到申报级研究的不同阶段需求。对于项目周期更紧、希望减少模型搭建与评价环节切换成本的团队，这种“模型 + 服务”一体化路径会更高效。

四、典型案例：从 PCSK9 到 SMA 与眼科

1. PCSK9 方向：降脂靶点的小核酸药效验证

B6-hPCSK9 小鼠（C001617） 成功复现英克司兰等降脂方案的药效表现，并完成多款自研 siRNA 候选分子的体内蛋白抑制效果评估，为肝脏靶向小核酸药物提供了更清晰的体内验证路径。若需继续延展 PCSK9 主题，也可进一步查看 PCSK9：从“降脂明星”到肝脏靶向疗法“概念验证标准靶点”。

图1 B6-hPCSK9人源化小鼠核酸药物抑制效果评价

图2 英克司兰（Inclisiran）的药效验证方案及结果

图3 siRNA候选药物的药效验证方案及结果

2. huALK7 方向：脂肪组织中的人源靶点敲低效率

B6-huALK7 小鼠（C001911） 展示了 siRNA 药物在多类脂肪组织中的高效人源靶 mRNA 敲除能力，也提示这类人源化模型在代谢性疾病小核酸研发中的价值。

图4 B6-huALK7 小鼠体内人源 ALK7 mRNA 敲低效率

3. 神经系统方向：htau 与 SMA 模型的体内药效评估

B6-htau 小鼠（C001410） 用于验证靶向 MAPT 的 siRNA 在海马、皮层和脊髓中的下调能力；B6-hSMN2 (SMA) 小鼠（C001504） 则可用于评估 ASO 药物对 SMN 蛋白、运动神经元和生存期的改善效果，也适合与 小核酸药物评价模型—B6-hSMN2(SMA)小鼠、脊髓性肌萎缩症(SMA)全谱系模型：携带不同SMN2拷贝数的人源化小鼠 联动阅读。

图5 靶向 MAPT 的 siRNA 药物显著降低 B6-htau 小鼠体内人源 MAPT

图6 纯合 B6-htau 小鼠多组织中人源 MAPT 基因表达显著降低

图7 靶向调节 SMN2 剪接模式的 ASO 分子对纯合 B6-hSMN2 (SMA) 小鼠的影响

图8 ASO 分子提升纯合 B6-hSMN2 (SMA) 小鼠存活率并延缓组织病变

4. 眼科方向：huRHO-P23H 模型的结构与功能改善评价

huRHO-P23H/huRHO 小鼠（C001517） 用于评估 ASO 药物给药后对视网膜厚度和电生理功能的保护效果，适合承接遗传性视网膜疾病的小核酸临床前评价。

图9 杂合 huRHO-P23H/huRHO 小鼠经 ASO 药物处理前后的眼底形态和 OCT 检测结果

图10 杂合 huRHO-P23H/huRHO 小鼠经 ASO 药物处理前后的 ERG 检测结果

5. iPSC 细胞方向：前置验证候选分子的体外活性

基于 iPSC 定向分化得到的皮质神经元和多巴胺能神经元，可稳定重现候选核酸药物对靶基因的剂量依赖性敲低效果，适合作为体外药效初筛的关键工具。

图11 基于 iPSC 定向分化的皮质神经元体外药效评价体系

图12 基于 iPSC 定向分化的多巴胺能神经元体外药效评价体系

研究入口：平台、资料与延伸阅读

FAQ