智鼠故事 
huABCA4-c.5461-10T>C小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huABCA4-c.5461-10T>C
产品编号
C001966
品系全称
C57BL/6JCya-Abca4tm1(hABCA4*c.5461-10T>C)/Cya
品系背景
C57BL/6JCya
注
该产品为赛业HUGO-GT® (Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy) 系列品系
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huABCA4-c.5461-10T>C mice (Catalog C001966) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
基因别称
FFM，RMP，ABCR，RP19，STGD，ABC10，ARMD2，CORD3，STGD1
NCBI ID
染色体号
Chr 1
MGI ID
更多详情
品系介绍
Stargardt病（STGD）是一种黄斑营养不良，属于遗传性黄斑变性，其特征是在视网膜色素上皮层出现散在的黄色梭形斑点，并伴有黄斑萎缩。该病通常在儿童或青少年期发病，表现为双眼对称性中心视力逐渐下降，并伴有轻度色觉障碍。眼底检查可见淡黄色病灶，金箔样反光，黄白色斑点位于病灶周围及后极部。晚期时，视网膜神经上皮、色素上皮及脉络膜毛细血管会出现萎缩。散发性病例亦非少见，较多发生于近亲婚配的子女，患者双眼受累，同步发展，无明显性别差异。STGD的发病概率约为1/8000至1/13000，该疾病是由单基因ABCA4突变引起的常染色体隐性视网膜疾病，占总体病例的95%。
ABCA4基因编码一种视网膜特异性ABC转运蛋白，其主要功能是在视紫红质光漂白后去除视网膜衍生物及毒性代谢产物。ABCA4基因的突变会导致这些视网膜衍生物及毒性代谢产物异常聚集，无法及时清除，从而引起视网膜色素上皮细胞和感光细胞的凋亡，最终导致视网膜变性类疾病的发生。ABCA4突变与Stargardt病（STGD）、视锥视杆细胞营养不良（CRD）和视网膜色素变性（RP）等疾病的发生密切相关，其临床表型在很大程度上取决于ABCA4基因突变的程度。目前的研究表明，携带一个重度突变和一个轻度突变或两个中度突变的个体易患STGD，而携带一个中度突变的个体则易患CRD [2-4]。
目前治疗STGD的药物管线中ABCA4靶向药物以递送补充疗法为主，其中，ProQR公司的QR-1011基因治疗管线针对c.5461-10T>C点突变开发治疗性ASO药物 [1]。大多数ASO药物和基因疗法均作用于人源ABCA4基因，考虑到动物和人在基因上的差异性，将小鼠基因进行人源化修饰将有助于推动靶向ABCA4的基因疗法加速迈入临床阶段。
huABCA4-c.5461-10T>C小鼠是Abca4基因的人源化模型，通过基因编辑技术将小鼠Abca4基因替换为携带c.5461-10T>C突变的人源ABCA4基因，可用于Stargardt病（STGD）、视锥视杆细胞营养不良（CRD）和视网膜色素变性（RP）等多种视网膜变性类疾病的研究。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可针对不同点突变提供定制服务，以满足广大研发人员的药效学等实验需求。
参考文献
Kaltak M, de Bruijn P, Piccolo D, et al. Antisense oligonucleotide therapy corrects splicing in the common Stargardt disease type 1-causing variant ABCA4 c.5461-10T>C. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Feb 18;31:674-688.
Roberts L J , Nossek C A , Greenberg L J ,et al.Stargardt macular dystrophy: common ABCA4 mutations in South Africa—establishment of a rapid genetic test and relating risk to patients[J].Molecular Vision, 2012, 18(31-33):280-289.
Aukrust, IngvildJansson, Ragnhild W.Bredrup, CecilieRusaas, Hilde E.Berland, SirenJorgensen, AgneteHaug, Marte G.Rodahl, EyvindHouge, GunnarKnappskog, Per M.The intronic ABCA4 c.5461-10T > C variant, frequently seen in patients with Stargardt disease, causes splice defects and reduced ABCA4 protein level[J]. Acta ophthalmologica, 2017.
[4]ABCA4 midigenes reveal the full splice spectrum of all reported noncanonical splice site variants in Stargardt disease[J]. Genome Research, 2018.
构建方案
将小鼠Abca4基因从ATG起始密码子到TGA终止密码子的序列替换为人源ABCA4基因从ATG起始密码子到TGA终止密码子的序列，并在人源ABCA4基因38号内含子上引入c.5461-10T>C突变。
图1. huABCA4-c.5461-10T>C小鼠基因编辑打靶方案示意图。
