智鼠故事 
huINHBE-6xHIS小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huINHBE-6xHIS
产品编号
C002013
品系全称
C57BL/6NCya-Inhbeem2(huINHBE-6xHIS)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huINHBE-6xHIS mice (Catalog C002013) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
品系介绍
抑制素βE亚基（INHBE）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员之一，它在肝细胞中高度特异性地表达。INHBE前体蛋白经蛋白水解加工后形成成熟的抑制素βE亚基，该蛋白参与多种生物学过程，包括细胞增殖、凋亡、免疫调节及激素分泌等。在肥胖和糖尿病相关代谢异常过程中，INHBE表达水平发生改变，并参与脂质代谢、脂肪储存及胰岛素敏感性调控。研究发现，INHBE在肝脏中的表达与人体的胰岛素抵抗和体重指数（BMI）呈正相关，这提示INHBE可能作为一种肝源性因子（hepatokine），参与肥胖相关胰岛素抵抗状态下的全身代谢调节 [1]。2022年，Alnylam Pharmaceuticals和再生元遗传学中心（RGC）的研究揭示了INHBE与脂肪调节的密切关系。研究显示，INHBE罕见功能缺失（LOF）变异可能通过促进更健康的脂肪储存模式，改善代谢状态，并降低肥胖相关炎症、血脂异常及2型糖尿病（T2D）的发生风险。携带此类突变的患者的脂肪分布更正常，腹部脂肪明显减少，代谢状况良好，罹患心血管疾病和2型糖尿病（T2D）的风险显著降低 [2-4]。这些结果表明，INHBE是一种肝脏特异性表达的脂肪贮存负调控因子，抑制INHBE基因和蛋白的表达可能是治疗与脂肪分布和储存不当相关代谢性疾病的一种潜在的策略。因此，目前包括Alnylam Pharmaceuticals、Arrowhead Pharmaceuticals和Wave Life Sciences在内的多家小核酸药企正在开发针对INHBE的RNA干扰（RNAi）药物，用于治疗肥胖症等疾病 [5-7]。
huINHBE-6xHIS小鼠是在huINHBE（产品编号：C001533）人源化模型基础上构建的品系。该模型将小鼠Inhbe基因从起始密码子至3’UTR端的序列替换为人INHBE基因从起始密码子至3’UTR端的序列，并在人INHBE基因2号外显子终止密码子上游插入6xHIS标签序列，此修饰旨在便于使用His-tag抗体对人源INHBE蛋白进行检测。huINHBE-6xHIS小鼠可用于肥胖与代谢疾病研究、靶向人源INHBE的治疗药物开发、肝脏-脂肪组织器官间通讯机制研究、2型糖尿病（T2D）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）相关研究，以及人源INHBE表达调控与功能验证等工作。
参考文献
Sugiyama M, Kikuchi A, Misu H, Igawa H, Ashihara M, Kushima Y, Honda K, Suzuki Y, Kawabe Y, Kaneko S, Takamura T. Inhibin βE (INHBE) is a possible insulin resistance-associated hepatokine identified by comprehensive gene expression analysis in human liver biopsy samples. PLoS One. 2018 Mar 29;13(3):e0194798.
Akbari P, Sosina OA, Bovijn J, Landheer K, Nielsen JB, Kim M, Aykul S, De T, Haas ME, Hindy G, Lin N, Dinsmore IR, Luo JZ, Hectors S, Geraghty B, Germino M, Panagis L, Parasoglou P, Walls JR, Halasz G, Atwal GS; Regeneron Genetics Center; DiscovEHR Collaboration; Jones M, LeBlanc MG, Still CD, Carey DJ, Giontella A, Orho-Melander M, Berumen J, Kuri-Morales P, Alegre-Díaz J, Torres JM, Emberson JR, Collins R, Rader DJ, Zambrowicz B, Murphy AJ, Balasubramanian S, Overton JD, Reid JG, Shuldiner AR, Cantor M, Abecasis GR, Ferreira MAR, Sleeman MW, Gusarova V, Altarejos J, Harris C, Economides AN, Idone V, Karalis K, Della Gatta G, Mirshahi T, Yancopoulos GD, Melander O, Marchini J, Tapia-Conyer R, Locke AE, Baras A, Verweij N, Lotta LA. Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Nat Commun. 2022 Aug 23;13(1):4844.
Deaton AM, Dubey A, Ward LD, Dornbos P, Flannick J; AMP-T2D-GENES Consortium; Yee E, Ticau S, Noetzli L, Parker MM, Hoffing RA, Willis C, Plekan ME, Holleman AM, Hinkle G, Fitzgerald K, Vaishnaw AK, Nioi P. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319.
Adam RC, Pryce DS, Lee JS, Zhao Y, Mintah IJ, Min S, Halasz G, Mastaitis J, Atwal GS, Aykul S, Idone V, Economides AN, Lotta LA, Murphy AJ, Yancopoulos GD, Sleeman MW, Gusarova V. Activin E-ACVR1C cross talk controls energy storage via suppression of adipose lipolysis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 8;120(32):e2309967120.
Arrowhead Pharmaceuticals. (2024). Arrowhead Pharmaceuticals Reports Fiscal 2024 First Quarter Results. Retrieved April 5, 2024, from https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-reports-fiscal-2024-first-quarter-results-2/
Alnylam Pharmaceuticals. (2024). Harnessing Human Genetics to Power the Next Wave of RNAi Therapeutics. Retrieved April 5, 2024, from https://news.alnylam.com/rnai/articles/harnessing-human-genetics-power-next-wave-rnai-therapeutics
Wave Life Sciences. (2024). Research and Development. Retrieved April 5, 2024, from https://wavelifesciences.com/pipeline/research-and-development/
构建方案
huINHBE-6xHIS小鼠是在huINHBE（产品编号：C001533）人源化模型基础上构建的品系。将小鼠Inhbe基因从起始密码子至3’UTR端的序列替换为人INHBE基因从起始密码子至3’UTR端的序列，并在人INHBE基因2号外显子终止密码子上游插入6xHIS标签序列。
图1. huINHBE-6xHIS小鼠基因编辑打靶示意图。
