智鼠故事 
B6-hINHBE/ob小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
B6-hINHBE/ob
产品编号
C001600
品系全称
C57BL/6NCya;C57BL/6JCya-Inhbetm1(hINHBE)Lepem1(R105X)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya;C57BL/6JCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： B6-hINHBE/ob mice (Catalog C001600) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因别称
ob，obese
染色体号
Chr 12，Chr 6
MGI ID
更多详情
品系介绍
抑制素βE亚基（INHBE）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的一员，它在肝细胞中高度特异性地表达。INHBE的前蛋白经过蛋白水解处理后生成抑制素β亚基，这种蛋白与细胞增殖、凋亡、免疫反应和激素分泌等多种细胞过程有关。在肥胖和糖尿病的发展过程中，INHBE蛋白的表达会抑制胰腺和肝脏中相关细胞的增殖和生长。研究发现，INHBE在肝脏中的表达与人体的胰岛素抵抗和体重指数（BMI）呈正相关，这表明INHBE可能是在肥胖胰岛素抵抗条件下改变全身代谢状态的一种肝脏因子 [1]。2022年，Alnylam Pharmaceuticals和再生元遗传学中心（RGC）的研究揭示了INHBE与脂肪调节的密切关系。研究显示，INHBE罕见的蛋白功能缺失（LOF）可能通过促进健康的脂肪储存来保护肝脏免受炎症、血脂异常和Ⅱ型糖尿病的影响。携带此类突变的患者的脂肪分布更正常，腹部脂肪明显减少，代谢状况良好，罹患心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的风险显著降低 [2-4]。这些结果表明，INHBE是一种肝脏特异性表达的脂肪贮存负调控因子，抑制INHBE基因和蛋白的表达可能是治疗与脂肪分布和储存不当相关代谢性疾病的一种潜在的策略。因此，目前包括Alnylam Pharmaceuticals、Arrowhead Pharmaceuticals和Wave Life Sciences在内的多家小核酸药企正在开发针对INHBE的RNA干扰（RNAi）药物，用于治疗肥胖症等疾病 [5-7]。
瘦素（Leptin，LEP或OB）基因编码瘦素蛋白，该蛋白质由白色脂肪细胞分泌到循环中，在能量稳态调节中起主要作用。循环的瘦素与大脑中的瘦素受体（Leptin receptor，LEPR或DB）结合，激活下游信号通路，抑制进食并促进能量消耗。瘦素同时还具有多种内分泌功能，参与免疫和炎症反应、造血、血管生成、繁殖、骨形成和伤口愈合等生理病理过程 [8]。LEP基因及其调控区域的突变会导致人类出现严重肥胖和伴有性腺功能减退症的病态肥胖，同时与Ⅱ型糖尿病的发展有关 [9]。
B6-hINHBE/ob小鼠是通过将B6-hINHBE小鼠（产品编号：C001533）与Lep KO(ob/ob)小鼠（产品编号：C001368）交配获得的代谢疾病模型，可用于肥胖、Ⅱ型糖尿病、脂肪分布和储存不当相关代谢性疾病的研究，以及人源INHBE靶向疗法的开发。
参考文献
Sugiyama M, Kikuchi A, Misu H, Igawa H, Ashihara M, Kushima Y, Honda K, Suzuki Y, Kawabe Y, Kaneko S, Takamura T. Inhibin βE (INHBE) is a possible insulin resistance-associated hepatokine identified by comprehensive gene expression analysis in human liver biopsy samples. PLoS One. 2018 Mar 29;13(3):e0194798.
Akbari P, Sosina OA, Bovijn J, Landheer K, Nielsen JB, Kim M, Aykul S, De T, Haas ME, Hindy G, Lin N, Dinsmore IR, Luo JZ, Hectors S, Geraghty B, Germino M, Panagis L, Parasoglou P, Walls JR, Halasz G, Atwal GS; Regeneron Genetics Center; DiscovEHR Collaboration; Jones M, LeBlanc MG, Still CD, Carey DJ, Giontella A, Orho-Melander M, Berumen J, Kuri-Morales P, Alegre-Díaz J, Torres JM, Emberson JR, Collins R, Rader DJ, Zambrowicz B, Murphy AJ, Balasubramanian S, Overton JD, Reid JG, Shuldiner AR, Cantor M, Abecasis GR, Ferreira MAR, Sleeman MW, Gusarova V, Altarejos J, Harris C, Economides AN, Idone V, Karalis K, Della Gatta G, Mirshahi T, Yancopoulos GD, Melander O, Marchini J, Tapia-Conyer R, Locke AE, Baras A, Verweij N, Lotta LA. Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Nat Commun. 2022 Aug 23;13(1):4844.
Deaton AM, Dubey A, Ward LD, Dornbos P, Flannick J; AMP-T2D-GENES Consortium; Yee E, Ticau S, Noetzli L, Parker MM, Hoffing RA, Willis C, Plekan ME, Holleman AM, Hinkle G, Fitzgerald K, Vaishnaw AK, Nioi P. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319.
Adam RC, Pryce DS, Lee JS, Zhao Y, Mintah IJ, Min S, Halasz G, Mastaitis J, Atwal GS, Aykul S, Idone V, Economides AN, Lotta LA, Murphy AJ, Yancopoulos GD, Sleeman MW, Gusarova V. Activin E-ACVR1C cross talk controls energy storage via suppression of adipose lipolysis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 8;120(32):e2309967120.
Arrowhead Pharmaceuticals. (2024). Arrowhead Pharmaceuticals Reports Fiscal 2024 First Quarter Results. Retrieved April 5, 2024, from https://arrowheadpharma.com/news-press/arrowhead-pharmaceuticals-reports-fiscal-2024-first-quarter-results-2/
Alnylam Pharmaceuticals. (2024). Harnessing Human Genetics to Power the Next Wave of RNAi Therapeutics. Retrieved April 5, 2024, from https://news.alnylam.com/rnai/articles/harnessing-human-genetics-power-next-wave-rnai-therapeutics
Wave Life Sciences. (2024). Research and Development. Retrieved April 5, 2024, from https://wavelifesciences.com/pipeline/research-and-development/
Ahima RS, Flier JS. Leptin. Annu Rev Physiol. 2000;62:413-37.
Livshits G, Pantsulaia I, Gerber LM. Association of leptin levels with obesity and blood pressure: possible common genetic variation. Int J Obes (Lond). 2005 Jan;29(1):85-92. doi: 10.1038/sj.ijo.0802826. Erratum in: Int J Obes Relat Metab Disord. 2005 Apr;29(4):447.
构建方案
B6-hINHBE小鼠的构建策略：使用TurboKnockout打靶技术将小鼠Inhbe基因中从ATG起始密码子到3’UTR的碱基序列替换为人INHBE基因中的对应序列，即人源化区域包括了整个INHBE基因的编码序列和3’UTR区域。
Lep KO(ob/ob)小鼠的构建策略：通过基因编辑技术，在C57BL/6JCya小鼠Lep基因的3号外显子引入p.R105*(CGA to TGA)突变。
图1. B6-hINHBE小鼠基因编辑打靶示意图。
图2. Lep KO(ob/ob)小鼠基因编辑打靶示意图。
