智鼠故事 
B6-hGLP-1R/ob小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
B6-hGLP-1R/ob
产品编号
C001601
品系全称
C57BL/6NCya;C57BL/6JCya-Glp1rtm1(hGLP1R)Lepem1(R105X)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya;C57BL/6JCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： B6-hGLP-1R/ob mice (Catalog C001601) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因别称
GLP-1，GLP-1R，GLP-1-R，ob，obese
染色体号
Chr 6，Chr 6
MGI ID
更多详情
品系介绍
胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon like peptide 1 receptor，GLP-1R）基因编码的蛋白为胰高血糖素样肽1（GLP-1）激素的受体，属于G蛋白偶联受体B簇中胰高血糖素受体亚家族。G蛋白是一类细胞内信号转导蛋白，它们通常与七跨膜受体（GPCR）相关联。当GPCR与配体结合时，它会激活G蛋白，使其从Gβγ亚基中解离，并通过与质膜定位的效应器分子相互作用来启动下游效应。这种信号传导过程被称为典型的G蛋白信号传导。GLP1R是一种多次跨膜蛋白，其重要的特征是具有一个典型的七跨膜核心结构域和一个相对较大的胞外结构域，可刺激葡萄糖诱导的胰岛素分泌 [1]。GLP-1R是一种细胞表面受体蛋白，在大脑、小肠、心脏、肺等组织中广泛表达，通过响应GLP-1和GLP-1类似物而内化，在胰岛素分泌的信号级联反应中发挥重要作用，同时在动物模型中的数据显示其具有神经保护作用 [2-3]。该基因的多态性与糖尿病密切相关，GLP1R蛋白是治疗Ⅱ型糖尿病和中风的重要药物靶点；胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是近年来的新型降糖药，通过激活GLP1R增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空并通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖和减肥等作用 [4]。
瘦素（Leptin，LEP或OB）基因编码瘦素蛋白，该蛋白质由白色脂肪细胞分泌到循环中，在能量稳态调节中起主要作用。循环的瘦素与大脑中的瘦素受体（Leptin receptor，LEPR或DB）结合，激活下游信号通路，抑制进食并促进能量消耗。瘦素同时还具有多种内分泌功能，参与免疫和炎症反应、造血、血管生成、繁殖、骨形成和伤口愈合等生理病理过程 [6]。LEP基因及其调控区域的突变会导致人类出现严重肥胖和伴有性腺功能减退症的病态肥胖，同时与Ⅱ型糖尿病的发展有关 [7]。
B6-hGLP-1R/ob小鼠是通过将B6-hGLP-1R小鼠（产品编号：C001421）与Lep KO(ob/ob)（产品编号：C001368）交配获得的代谢疾病模型，可用于肥胖和Ⅱ型糖尿病等多种代谢性疾病的致病机制研究和GLP-1RA类药物研发筛选。
参考文献
Blad CC, Tang C, Offermanns S. G protein-coupled receptors for energy metabolites as new therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2012 Aug;11(8):603-19.
Yun SP, Kam TI, Panicker N, Kim S, Oh Y, Park JS, Kwon SH, Park YJ, Karuppagounder SS, Park H, Kim S, Oh N, Kim NA, Lee S, Brahmachari S, Mao X, Lee JH, Kumar M, An D, Kang SU, Lee Y, Lee KC, Na DH, Kim D, Lee SH, Roschke VV, Liddelow SA, Mari Z, Barres BA, Dawson VL, Lee S, Dawson TM, Ko HS. Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson's disease. Nat Med. 2018 Jul;24(7):931-938.
Schonhoff AM, Harms AS. Glial GLP1R: A novel neuroprotector? Mov Disord. 2018 Dec;33(12):1877.
Andreasen CR, Andersen A, Knop FK, Vilsbøll T. Understanding the place for GLP-1RA therapy: Translating guidelines for treatment of type 2 diabetes into everyday clinical practice and patient selection. Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23 Suppl 3:40-52.
Laviola L, Leonardini A, Melchiorre M, Orlando MR, Peschechera A, Bortone A, Paparella D, Natalicchio A, Perrini S, Giorgino F. Glucagon-like peptide-1 counteracts oxidative stress-dependent apoptosis of human cardiac progenitor cells by inhibiting the activation of the c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway. Endocrinology. 2012 Dec;153(12):5770-81.
Ahima RS, Flier JS. Leptin. Annu Rev Physiol. 2000;62:413-37.
Livshits G, Pantsulaia I, Gerber LM. Association of leptin levels with obesity and blood pressure: possible common genetic variation. Int J Obes (Lond). 2005 Jan;29(1):85-92. doi: 10.1038/sj.ijo.0802826. Erratum in: Int J Obes Relat Metab Disord. 2005 Apr;29(4):447.
构建方案
B6-hGLP-1R小鼠的构建策略：通过基因编辑技术，将小鼠Glp1r基因部分1号外显子编码序列和部分1号内含子序列替换为 "hGLP1R Exon 1~2 CDS（不含信号肽）- hGLP1R Intron 2 - hGLP1R Exon 3~13 CDS - mGlp1r 3'UTR - hGH pA"，保留编码小鼠GlP1R蛋白信号肽的基因序列。
Lep KO(ob/ob)小鼠的构建策略：通过基因编辑技术，在C57BL/6JCya小鼠Lep基因的3号外显子引入p.R105*(CGA to TGA)突变。
图1. B6-hGLP-1R小鼠基因编辑打靶示意图。
图2. Lep KO(ob/ob)小鼠基因编辑打靶示意图。
