智鼠故事 
B6-hGLP-1R小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
B6-hGLP-1R
产品编号
C001421
品系全称
C57BL/6NCya-Glp1rtm1(hGLP1R)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： B6-hGLP-1R mice (Catalog C001421) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
品系介绍
胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon like peptide 1 receptor，GLP-1R）基因编码的蛋白为胰高血糖素样肽1（GLP-1）激素的受体，属于G蛋白偶联受体B簇中胰高血糖素受体亚家族。G蛋白是一类细胞内信号转导蛋白，它们通常与七跨膜受体（GPCR）相关联。当GPCR与配体结合时，它会激活G蛋白，使其从Gβγ亚基中解离，并通过与质膜定位的效应器分子相互作用来启动下游效应。这种信号传导过程被称为典型的G蛋白信号传导。GLP1R是一种多次跨膜蛋白，其重要的特征是具有一个典型的七跨膜核心结构域和一个相对较大的胞外结构域，可刺激葡萄糖诱导的胰岛素分泌 [1]。GLP-1R是一种细胞表面受体蛋白，在大脑、小肠、心脏、肺等组织中广泛表达，通过响应GLP-1和GLP-1类似物而内化，在胰岛素分泌的信号级联反应中发挥重要作用，同时在动物模型中的数据显示其具有神经保护作用 [2-3]。该基因的多态性与糖尿病密切相关，GLP1R蛋白是治疗Ⅱ型糖尿病和中风的重要药物靶点；胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是近年来的新型降糖药，通过激活GLP1R增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空并通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖和减肥等作用 [4]。
本品系是小鼠Glp1r基因人源化模型，通过基因编辑技术，将人源GLP1R基因编码该蛋白七次跨膜的核心结构域和较大的胞外结构域的序列插入小鼠Glp1r基因序列中，表达人源GLP-1R蛋白关键功能区域的同时保留了小鼠GLp1r的信号肽和3'UTR区域。该模型可用于肥胖和Ⅱ型糖尿病等多种代谢性疾病的致病机制研究和GLP-1RA类药物研发筛选。该模型纯合子是可存活且可育的。
参考文献
Blad CC, Tang C, Offermanns S. G protein-coupled receptors for energy metabolites as new therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2012 Aug;11(8):603-19.
Yun SP, Kam TI, Panicker N, Kim S, Oh Y, Park JS, Kwon SH, Park YJ, Karuppagounder SS, Park H, Kim S, Oh N, Kim NA, Lee S, Brahmachari S, Mao X, Lee JH, Kumar M, An D, Kang SU, Lee Y, Lee KC, Na DH, Kim D, Lee SH, Roschke VV, Liddelow SA, Mari Z, Barres BA, Dawson VL, Lee S, Dawson TM, Ko HS. Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson's disease. Nat Med. 2018 Jul;24(7):931-938.
Schonhoff AM, Harms AS. Glial GLP1R: A novel neuroprotector? Mov Disord. 2018 Dec;33(12):1877.
Andreasen CR, Andersen A, Knop FK, Vilsbøll T. Understanding the place for GLP-1RA therapy: Translating guidelines for treatment of type 2 diabetes into everyday clinical practice and patient selection. Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23 Suppl 3:40-52.
Laviola L, Leonardini A, Melchiorre M, Orlando MR, Peschechera A, Bortone A, Paparella D, Natalicchio A, Perrini S, Giorgino F. Glucagon-like peptide-1 counteracts oxidative stress-dependent apoptosis of human cardiac progenitor cells by inhibiting the activation of the c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway. Endocrinology. 2012 Dec;153(12):5770-81.
Saxena AR, Gorman DN, Esquejo RM, Bergman A, Chidsey K, Buckeridge C, Griffith DA, Kim AM. Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial. Nat Med. 2021 Jun;27(6):1079-1087.
Christou GA, Katsiki N, Blundell J, Fruhbeck G, Kiortsis DN. Semaglutide as a promising antiobesity drug. Obes Rev. 2019 Jun;20(6):805-815.
Pratt E, Ma X, Liu R, Robins D, Haupt A, Coskun T, Sloop KW, Benson C. Orforglipron (LY3502970), a novel, oral non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor agonist: A Phase 1a, blinded, placebo-controlled, randomized, single- and multiple-ascending-dose study in healthy participants. Diabetes Obes Metab. 2023 Sep;25(9):2634-2641.
构建方案
通过基因编辑技术，将小鼠Glp1r基因部分1号外显子编码序列和部分1号内含子序列替换为 "hGLP1R Exon 1~2 CDS（不含信号肽）- hGLP1R Intron 2 - hGLP1R Exon 3~13 CDS - mGlp1r 3'UTR - hGH pA"，保留编码小鼠GlP1R蛋白信号肽的基因序列。
图1. B6-hGLP-1R 小鼠基因编辑策略。
