智鼠故事 
B6-hGIPR/hGLP-1R小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
B6-hGIPR/hGLP-1R
产品编号
C001599
品系全称
C57BL/6NCya-Giprem1(hGIPR)Glp1rtm1(hGLP1R)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： B6-hGIPR/hGLP-1R mice (Catalog C001599) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因别称
PGQTL2，GLP-1，GLP-1R，GLP-1-R
染色体号
Chr 19，Chr 6
MGI ID
更多详情
品系介绍
胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon like peptide 1 receptor，GLP-1R）基因编码的蛋白为胰高血糖素样肽1（GLP-1）激素的受体，属于G蛋白偶联受体B簇中胰高血糖素受体亚家族。G蛋白是一类细胞内信号转导蛋白，它们通常与七跨膜受体（GPCR）相关联。当GPCR与配体结合时，它会激活G蛋白，使其从Gβγ亚基中解离，并通过与质膜定位的效应器分子相互作用来启动下游效应。这种信号传导过程被称为典型的G蛋白信号传导。GLP1R是一种多次跨膜蛋白，其重要的特征是具有一个典型的七跨膜核心结构域和一个相对较大的胞外结构域，可刺激葡萄糖诱导的胰岛素分泌 [1]。GLP-1R是一种细胞表面受体蛋白，在大脑、小肠、心脏、肺等组织中广泛表达，通过响应GLP-1和GLP-1类似物而内化，在胰岛素分泌的信号级联反应中发挥重要作用，同时在动物模型中的数据显示其具有神经保护作用 [2-3]。该基因的多态性与糖尿病密切相关，GLP1R蛋白是治疗Ⅱ型糖尿病（T2D）和中风的重要药物靶点；胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是近年来的新型降糖药，通过激活GLP1R增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空并通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖和减肥等作用 [4]。
GIPR基因编码胃抑制多肽（GIP）的G蛋白偶联受体，食物摄入后由肠道K细胞分泌。GIP最初在肠道提取物中被发现具有抑制胃酸分泌和胃泌素释放的活性，但随后被证实在葡萄糖升高的情况下可刺激胰岛素释放。GIPR激活可刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，并通过增加脂肪细胞中脂蛋白脂肪酶活性、脂肪生成、脂肪酸和葡萄糖摄取来介导脂肪沉积。GIPR主要在EBV转化的淋巴细胞、胃和内脏脂肪组织中表达 [6]。缺乏该基因的小鼠血糖水平较高，口服葡萄糖负荷后初始胰岛素反应受损。Gipr表达受干扰的小鼠对饮食诱导的肥胖具有抵抗力 [7]。该基因缺陷与Ⅱ型糖尿病、肥胖症相关。研究认为，下一代T2D药物研发的核心策略之一是生产单肽激动剂，利用GLP-1R活性的同时也针对葡萄糖依赖性胰岛素多肽受体（GIPR），GIPR的参与增强了基于胰高血糖素样肽1（GLP-1）疗法的减肥效果。该方法加强了T2D患者的血糖控制和体重减轻，凸显了GIPR信号轴是一个有潜力的有效共靶点 [8]。
B6-hGIPR/hGLP-1R小鼠是Gipr和Glp1r双基因人源化模型，通过基因编辑技术，在B6-hGLP-1R小鼠（产品编号：C001421）的基础上将人源GIPR基因的部分编码序列（CDS）插入小鼠Gipr基因序列中，表达人源GIPR蛋白功能区域的同时保留了小鼠信号肽。该模型可用于肥胖和Ⅱ型糖尿病等多种代谢性疾病的致病机制研究，以及GIPR/GLP-1R双激动剂的药物研发。该模型纯合子是可存活且可育的。
参考文献
Blad CC, Tang C, Offermanns S. G protein-coupled receptors for energy metabolites as new therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov. 2012 Aug;11(8):603-19.
Yun SP, Kam TI, Panicker N, Kim S, Oh Y, Park JS, Kwon SH, Park YJ, Karuppagounder SS, Park H, Kim S, Oh N, Kim NA, Lee S, Brahmachari S, Mao X, Lee JH, Kumar M, An D, Kang SU, Lee Y, Lee KC, Na DH, Kim D, Lee SH, Roschke VV, Liddelow SA, Mari Z, Barres BA, Dawson VL, Lee S, Dawson TM, Ko HS. Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson's disease. Nat Med. 2018 Jul;24(7):931-938.
Schonhoff AM, Harms AS. Glial GLP1R: A novel neuroprotector? Mov Disord. 2018 Dec;33(12):1877.
Andreasen CR, Andersen A, Knop FK, Vilsbøll T. Understanding the place for GLP-1RA therapy: Translating guidelines for treatment of type 2 diabetes into everyday clinical practice and patient selection. Diabetes Obes Metab. 2021 Sep;23 Suppl 3:40-52.
Laviola L, Leonardini A, Melchiorre M, Orlando MR, Peschechera A, Bortone A, Paparella D, Natalicchio A, Perrini S, Giorgino F. Glucagon-like peptide-1 counteracts oxidative stress-dependent apoptosis of human cardiac progenitor cells by inhibiting the activation of the c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway. Endocrinology. 2012 Dec;153(12):5770-81.
Turcot V, Lu Y, Highland HM, Schurmann C, Justice AE, Fine RS, Bradfield JP, Esko T, Giri A, Graff M, et. al. Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity. Nat Genet. 2018 Jan;50(1):26-41. doi: 10.1038/s41588-017-0011-x. Epub 2017 Dec 22. Erratum in: Nat Genet. 2018 May;50(5):765-766. doi: 10.1038/s41588-018-0050-y. Erratum in: Nat Genet. 2018 May;50(5):766-767. doi: 10.1038/s41588-018-0082-3. Erratum in: Nat Genet. 2019 Jul;51(7):1191-1192. doi: 10.1038/s41588-019-0447-2.
Miyawaki K, Yamada Y, Ban N, Ihara Y, Tsukiyama K, Zhou H, Fujimoto S, Oku A, Tsuda K, Toyokuni S, Hiai H, Mizunoya W, Fushiki T, Holst JJ, Makino M, Tashita A, Kobara Y, Tsubamoto Y, Jinnouchi T, Jomori T, Seino Y. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. Nat Med. 2002 Jul;8(7):738-42.
Samms RJ, Sloop KW, Gribble FM, Reimann F, Adriaenssens AE. GIPR Function in the Central Nervous System: Implications and Novel Perspectives for GIP-Based Therapies in Treating Metabolic Disorders. Diabetes. 2021 Sep;70(9):1938-1944.
构建方案
图1. B6-hGLP-1R 小鼠基因编辑策略。通过基因编辑技术，将小鼠Glp1r基因部分1号外显子编码序列和部分1号内含子序列替换为 hGLP1R Exon 1~2 CDS（不含信号肽）-hGLP1R Intron 2-hGLP1R Exon 3~13 CDS-mGlp1r 3'UTR-hGH pA，保留编码小鼠GlP1R蛋白信号肽的基因序列。
图2. B6-hGIPR/hGLP-1R 小鼠基因编辑策略。在B6-hGLP-1R小鼠（产品编号：C001421）的基础上，将小鼠Gipr基因3号外显子至部分3号内含子序列替换为人源GIPR基因编码序列（CDS）的3~14号外显子-小鼠Gipr基因3'UTR-WPRE-BGH pA，保留了小鼠信号肽。
