智鼠故事 
huINHBC/huINHBE小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huINHBC/huINHBE
产品编号
C001931
品系全称
C57BL/6NCya-Inhbctm1(hINHBC)Inhbetm2(hINHBE)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huINHBC/huINHBE mice (Catalog C001931) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因别称
IHBC
染色体号
Chr 12，Chr 12
MGI ID
更多详情
品系介绍
抑制素 βC 亚基（INHBC）是转化生长因子 -β（TGF-β）超家族成员，其编码的前体蛋白经水解加工后，可形成同源二聚体或与 βA/βB 亚基形成异源二聚体激活素复合物，参与抑制激活素 A 信号通路及多种生理过程调控。INHBC 在肝脏中富集表达，同时也参与生殖系统激素分泌调节 [1-2]。研究证实，循环中 INHBC 与下体脂肪减少、血脂异常以及冠心病（CAD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）风险增加有关，而肥胖、高甘油三酯血症、2型糖尿病等又会正向调控血浆 INHBC 水平。重组 INHBC（Act-C）可通过激活脂肪细胞中 ALK7-SMAD2/3 信号通路抑制脂肪分解，进一步明确其代谢调控作用 [3]。
抑制素βE亚基（INHBE）属于 TGF-β 超家族的一员，它在肝细胞中高度特异性地表达。INHBE的前蛋白经过蛋白水解处理后生成抑制素β亚基，这种蛋白与细胞增殖、凋亡、免疫反应和激素分泌等多种细胞过程有关。在肥胖和糖尿病的发展过程中，INHBE蛋白的表达会抑制胰腺和肝脏中相关细胞的增殖和生长。研究发现，INHBE在肝脏中的表达与人体的胰岛素抵抗和体重指数（BMI）呈正相关，这表明INHBE可能是在肥胖胰岛素抵抗条件下改变全身代谢状态的一种肝脏因子 [4]。2022年，Alnylam Pharmaceuticals和再生元遗传学中心（RGC）的研究揭示了INHBE与脂肪调节的密切关系。研究显示，INHBE罕见的蛋白功能缺失（LOF）可能通过促进健康的脂肪储存来保护肝脏免受炎症、血脂异常和Ⅱ型糖尿病的影响。携带此类突变的患者的脂肪分布更正常，腹部脂肪明显减少，代谢状况良好，罹患心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的风险显著降低 [5-7]。这些结果表明，INHBE是一种肝脏特异性表达的脂肪贮存负调控因子，抑制INHBE基因和蛋白的表达可能是治疗与脂肪分布和储存不当相关代谢性疾病的一种潜在的策略。
huINHBC/huINHBE小鼠是通过基因编辑技术构建的双基因人源化模型，将小鼠Inhbc基因1号外显子上游至小鼠Inhbe基因3'非翻译区（3'UTR）的序列替换为人源INHBC基因1号外显子上游至人源INHBE基因3'非翻译区（3'UTR）的序列。该模型可用于脂肪分布和储存、血脂异常、冠心病（CAD）、非酒精性脂肪肝（NAFLD）等机制及治疗手段研究，以及INHBC/INHBE靶向药物的筛选、研究及临床前评价。
参考文献
Schmitt J, Hötten G, Jenkins NA, Gilbert DJ, Copeland NG, Pohl J, Schrewe H. Structure, chromosomal localization, and expression analysis of the mouse inhibin/activin beta C (Inhbc) gene. Genomics. 1996 Mar 15;32(3):358-66.
Chang HM, Cheng JC, Klausen C, Taylor EL, Leung PC. Effects of recombinant activins on steroidogenesis in human granulosa-lutein cells. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Oct;99(10):E1922-32.
Loh NY, Rosoff DB, Richmond R, Noordam R, Smith GD, Ray D, Karpe F, Lohoff FW, Christodoulides C. Bidirectional Mendelian Randomization Highlights Causal Relationships Between Circulating INHBC and Multiple Cardiometabolic Diseases and Traits. Diabetes. 2024 Dec 1;73(12):2084-2094.
Sugiyama M, Kikuchi A, Misu H, Igawa H, Ashihara M, Kushima Y, Honda K, Suzuki Y, Kawabe Y, Kaneko S, Takamura T. Inhibin βE (INHBE) is a possible insulin resistance-associated hepatokine identified by comprehensive gene expression analysis in human liver biopsy samples. PLoS One. 2018 Mar 29;13(3):e0194798.
Akbari P, Sosina OA, Bovijn J, Landheer K, Nielsen JB, Kim M, Aykul S, De T, Haas ME, Hindy G, Lin N, Dinsmore IR, Luo JZ, Hectors S, Geraghty B, Germino M, Panagis L, Parasoglou P, Walls JR, Halasz G, Atwal GS; Regeneron Genetics Center; DiscovEHR Collaboration; Jones M, LeBlanc MG, Still CD, Carey DJ, Giontella A, Orho-Melander M, Berumen J, Kuri-Morales P, Alegre-Díaz J, Torres JM, Emberson JR, Collins R, Rader DJ, Zambrowicz B, Murphy AJ, Balasubramanian S, Overton JD, Reid JG, Shuldiner AR, Cantor M, Abecasis GR, Ferreira MAR, Sleeman MW, Gusarova V, Altarejos J, Harris C, Economides AN, Idone V, Karalis K, Della Gatta G, Mirshahi T, Yancopoulos GD, Melander O, Marchini J, Tapia-Conyer R, Locke AE, Baras A, Verweij N, Lotta LA. Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Nat Commun. 2022 Aug 23;13(1):4844.
Deaton AM, Dubey A, Ward LD, Dornbos P, Flannick J; AMP-T2D-GENES Consortium; Yee E, Ticau S, Noetzli L, Parker MM, Hoffing RA, Willis C, Plekan ME, Holleman AM, Hinkle G, Fitzgerald K, Vaishnaw AK, Nioi P. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319.
Adam RC, Pryce DS, Lee JS, Zhao Y, Mintah IJ, Min S, Halasz G, Mastaitis J, Atwal GS, Aykul S, Idone V, Economides AN, Lotta LA, Murphy AJ, Yancopoulos GD, Sleeman MW, Gusarova V. Activin E-ACVR1C cross talk controls energy storage via suppression of adipose lipolysis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 8;120(32):e2309967120.
构建方案
将小鼠Inhbc基因1号外显子上游至小鼠Inhbe基因3'非翻译区（3'UTR）的序列替换为人源INHBC基因1号外显子上游至人源INHBE基因3'非翻译区（3'UTR）的序列。在人源INHBC基因的TAG终止密码子上游插入3xFLAG tag，在人源INHBE基因的TAG终止密码子上游插入6xHis tag。
图1. huINHBC/huINHBE小鼠基因编辑策略。
