智鼠故事 
huPCSK9/huINHBE小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huPCSK9/huINHBE
产品编号
C002095
品系全称
C57BL/6NCya-Pcsk9tm1(hPCSK9)Inhbetm1(hINHBE)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huPCSK9/huINHBE mice (Catalog C002095) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
PCSK9 & INHBE
基因别称
FH3，PC9，FHCL3，NARC1，LDLCQ1，NARC-1，HCHOLA3
NCBI ID
染色体号
Chr 1 (Human)，Chr 12 (Human)
MGI ID
更多详情
品系介绍
前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一种主要由肝脏产生，在肠道、心脏、胰腺、肾间质细胞及神经元等组织均有表达的丝氨酸蛋白酶。PCSK9蛋白的N端结构域负责蛋白的定位和稳定性，C端结构域负责蛋白的酶活性 [1]。PCSK9与血液中胆固醇调节密切相关，低密度脂蛋白受体（LDLR）是一种负责清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的受体。PCSK9通过结合并切割细胞表面LDLR胞内端，使其从细胞膜上脱落并转运至溶酶体，促进LDLR降解，从而提升血浆中LDL-C水平。PCSK9基因过表达或功能获得性突变会通过降低LDLR水平导致LDL-C积累，引起高胆固醇血症，并增加动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病以及中风和阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病的风险 [2]。
抑制素βE亚基（INHBE）是转化生长因子-β（TGF-β）超家族的一员，在肝细胞中高度特异性表达。INHBE前蛋白经蛋白水解处理后生成抑制素β亚基，参与细胞增殖、凋亡、免疫反应和激素分泌等多种细胞过程。在肥胖和糖尿病发展过程中，INHBE蛋白的表达可抑制胰腺和肝脏中相关细胞的增殖与生长。研究发现，肝脏中INHBE的表达与人体胰岛素抵抗和体重指数（BMI）呈正相关，提示INHBE可能是肥胖胰岛素抵抗条件下改变全身代谢状态的肝脏因子 [3]。此外，INHBE罕见的蛋白功能缺失（LOF）突变可能通过促进健康的脂肪储存，保护肝脏免受炎症、血脂异常和2型糖尿病（T2D）的影响。携带此类突变的患者脂肪分布更正常，腹部脂肪明显减少，代谢状况良好，罹患心血管疾病和2型糖尿病（T2D）的风险显著降低 [4-6]。这些结果表明，INHBE是一种肝脏特异性表达的脂肪贮存负调控因子，抑制INHBE基因和蛋白表达可能成为治疗与脂肪分布及储存不当相关代谢性疾病的潜在策略。
参考文献
Melendez QM, Krishnaji ST, Wooten CJ, Lopez D. Hypercholesterolemia: The role of PCSK9. Arch Biochem Biophys. 2017 Jul 1;625-626:39-53.
Seidah NG, Awan Z, Chrétien M, Mbikay M. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res. 2014 Mar 14;114(6):1022-36.
Sugiyama M, Kikuchi A, Misu H, Igawa H, Ashihara M, Kushima Y, Honda K, Suzuki Y, Kawabe Y, Kaneko S, Takamura T. Inhibin βE (INHBE) is a possible insulin resistance-associated hepatokine identified by comprehensive gene expression analysis in human liver biopsy samples. PLoS One. 2018 Mar 29;13(3):e0194798.
Akbari P, Sosina OA, Bovijn J, Landheer K, Nielsen JB, Kim M, Aykul S, De T, Haas ME, Hindy G, Lin N, Dinsmore IR, Luo JZ, Hectors S, Geraghty B, Germino M, Panagis L, Parasoglou P, Walls JR, Halasz G, Atwal GS; Regeneron Genetics Center; DiscovEHR Collaboration; Jones M, LeBlanc MG, Still CD, Carey DJ, Giontella A, Orho-Melander M, Berumen J, Kuri-Morales P, Alegre-Díaz J, Torres JM, Emberson JR, Collins R, Rader DJ, Zambrowicz B, Murphy AJ, Balasubramanian S, Overton JD, Reid JG, Shuldiner AR, Cantor M, Abecasis GR, Ferreira MAR, Sleeman MW, Gusarova V, Altarejos J, Harris C, Economides AN, Idone V, Karalis K, Della Gatta G, Mirshahi T, Yancopoulos GD, Melander O, Marchini J, Tapia-Conyer R, Locke AE, Baras A, Verweij N, Lotta LA. Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Nat Commun. 2022 Aug 23;13(1):4844.
Deaton AM, Dubey A, Ward LD, Dornbos P, Flannick J; AMP-T2D-GENES Consortium; Yee E, Ticau S, Noetzli L, Parker MM, Hoffing RA, Willis C, Plekan ME, Holleman AM, Hinkle G, Fitzgerald K, Vaishnaw AK, Nioi P. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319.
Adam RC, Pryce DS, Lee JS, Zhao Y, Mintah IJ, Min S, Halasz G, Mastaitis J, Atwal GS, Aykul S, Idone V, Economides AN, Lotta LA, Murphy AJ, Yancopoulos GD, Sleeman MW, Gusarova V. Activin E-ACVR1C cross talk controls energy storage via suppression of adipose lipolysis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Aug 8;120(32):e2309967120.
构建方案
huPCSK9/huINHBE小鼠是通过将huPCSK9小鼠（产品编号：C001617）与huINHBE小鼠（产品编号：C001533）交配获得的双基因人源化模型。
图1. huPCSK9小鼠基因编辑打靶示意图。将小鼠Pcsk9基因序列替换为人源PCSK9基因中对应的序列，替换区域包含非编码区（UTR）。
图2. huINHBE小鼠基因编辑打靶示意图。将小鼠Inhbe基因中从起始密码子到3’UTR的碱基序列替换为人INHBE基因中的对应序列，即人源化区域包括了整个INHBE基因的编码序列和3’UTR区域。
