表达更高、特异性更强：全新 INHBE/INHBC 双人源化小鼠

目录

• 导语：INHBE/INHBC 双靶研究为什么值得关注
• 一、INHBE/ALK7 通路持续升温，INHBC 正在进入视野
• 二、INHBC 与 INHBE：共享 ALK7 相关信号轴的肝源性因子
• 三、从单人源化到双人源化：为什么需要 huINHBC/huINHBE 模型
• 四、双人源化模型的关键优势
• 五、INHBE 相关模型矩阵与推荐入口
• 六、合作与资料入口
• 七、常见问题（FAQ）
• 八、参考文献

一、INHBE/ALK7 通路持续升温，INHBC 正在进入视野

目前，INHBE/ALK7 相关 siRNA 药物已进入临床开发阶段。Arrowhead 的 ARO-INHBE 已公布 Phase 1/2a 临床数据，200 mg 单次给药后第 8 周，内脏脂肪较安慰剂校正后下降 14.1% [4]；Wave Life Sciences 的 WVE-007 已公布耐受剂量至 600 mg，并提示其具有每年给药 1-2 次的潜力 [5]。此外，Alnylam 的 ALN-6222 [6]、Vial 的 VIAL-INHBE [7]、康哲药业的 CMS-D008 [8] 以及圣因生物的 SGB-7342 [9] 等项目也在持续推进。

图2 ADA 2026 Activin/Myostatin-ALK-ActRII 信号通路相关 Poster 与 Oral 摘要汇总

随着 INHBE 单靶药物不断进入临床，以及 INHBC 相关研究和专利布局增加，未来药物开发可能进一步覆盖 INHBE 单靶、INHBC 单靶以及 INHBC/INHBE 双靶等不同策略。对于模型开发与药效评价而言，这意味着需要在同一研究体系中更清晰地区分靶点表达、功能补偿和读数特异性。

二、INHBC 与 INHBE：共享 ALK7 相关信号轴的肝源性因子

INHBE（Activin E 或 ActE）主要在肝脏表达，其在肝脏的表达水平与人体胰岛素抵抗和体重指数（BMI）密切相关，被认为是连接肝脏与全身能量代谢的重要肝源性因子 [10]。2022 年，相关遗传学研究分别发现，INHBE 的罕见预测功能缺失（pLOF）变异与更有利的脂肪分布表型及较低的代谢疾病风险显著相关 [11,12]；后续研究进一步证实，Activin E 主要通过其特异性受体 ACVR1C（即 ALK7）调控脂肪细胞的脂解作用与能量储存 [13]。

图3 INHBE 罕见预测功能缺失（pLOF）变异与优化的脂肪分布表型密切相关

INHBC（Activin C 或 ActC）同样在肝脏富集表达，并参与 ALK7 介导的信号传导。孟德尔随机化研究提示，循环 INHBC 水平与脂肪分布、血脂异常、冠心病以及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢表型存在潜在的因果关联 [14-15]；多祖先蛋白质组学研究还表明，循环 INHBC 水平与慢性肾脏病相关表型存在关联 [16,17]。

图4 循环 INHBC 水平与心血管及代谢疾病风险的潜在因果关联

在结构与功能方面，INHBC 与 INHBE 具有较高的氨基酸序列同源性（约 64%）。已有研究表明，ActC 和 ActE 既可形成同源二聚体，也可形成包括 Activin AC 和 Activin AE 在内的异源二聚体，二者在受体结合结构域具有高度相似性，可能通过部分共同的受体介导下游信号传导 [15,18]。这也为针对两者的双靶点治疗策略提供了更充分的机制基础。

三、从单人源化到双人源化：为什么需要 huINHBC/huINHBE 模型

在传统 huINHBE 单人源化小鼠中，鼠源内源性 Inhbc 基因仍然存在。由于 INHBC 与 INHBE 具有较高的序列和结构同源性，而针对 TGF-β 超家族配体的抗体或检测体系可能存在一定程度的亚型交叉识别，鼠源 INHBC 因此可能成为人源 INHBE 蛋白检测和功能评价中的潜在干扰因素。已有研究报道，针对 Activin 的抗体可以同时影响 Activin C 和 Activin E 在脂肪细胞中的信号；再生元研究也检测并分离出了由不同 Activin β 亚基组成的 AC/AE 异源二聚体 [1,19]。

随着 INHBE 单靶、INHBC 单靶及潜在双靶策略不断出现，理想的临床前模型应能够在同一遗传背景下，对不同靶点策略进行平行评价。赛业生物基于 INHBC 与 INHBE 在基因组上的紧密连锁关系，开发了 huINHBC/huINHBE 双人源化小鼠（C001931）。该模型将小鼠 Inhbc 1 号外显子上游至 Inhbe 3'UTR 区域整体替换为对应的人源序列，并分别在人源 INHBC 和 INHBE 终止密码子上游引入 3×FLAG 和 6×His 标签，从而获得纯合双人源化小鼠，在减少分别构建、配繁和筛选工作量的同时，也为后续双靶药物评价提供了统一的遗传背景。

图5 huINHBC/huINHBE 双人源化小鼠的基因编辑策略

四、双人源化模型的关键优势

1. 人源表达更接近生理调控，INHBE 表达水平进一步提升

在模型设计中，该模型保留了人源 INHBE 启动子区域，使人源 INHBE 的表达能够更好地遵循相应的调控环境。RT-qPCR 结果显示，模型小鼠肝脏可特异性检测到人源 INHBC 和 INHBE 转录本，而鼠源对应转录本未检出；同时，模型小鼠的人源 INHBE 转录水平高于早期 huINHBE 单人源化小鼠（C001533）。这意味着该模型不仅实现了 INHBC/INHBE 双靶点的人源化，还进一步提升了人源 INHBE 的表达水平，为药效评价提供了更充分的人源靶点暴露。

图6 huINHBC/huINHBE 小鼠肝脏中人源及鼠源 INHBC、INHBE 转录水平检测

图7 不同 INHBE 人源化小鼠肝脏中人源 INHBE 转录水平比较

2. 人源 INHBE 蛋白可被特异性检测，减少同源蛋白干扰

蛋白水平检测进一步验证了该模型的人源化效果。ELISA 结果显示，huINHBC/huINHBE 双人源化小鼠血清中人源 INHBE 蛋白水平显著高于 huINHBE 单人源化小鼠。检测采用的 Human Activin E Dimer ELISA Kit（货号：CEA-B247，百普赛斯 ACROBiosystems）经验证与人源 INHBC 无交叉反应，从而能够更加特异地反映人源 INHBE 蛋白水平。对于 INHBE 相关药物的体内药效研究而言，这种“靶点人源化 + 检测特异性”的组合，有助于获得更加清晰的人源 INHBE 蛋白读数。

图8 不同品系小鼠血清人源 INHBE 蛋白水平检测

3. 基线代谢状态稳定，适用于肥胖及代谢疾病研究

除靶点人源化特征外，模型小鼠基础代谢表型总体稳定。血生化检测显示，huINHBC/huINHBE 小鼠血脂四项（TC、TG、HDL-C、LDL-C）以及肝功能指标（AST、ALT）与 WT 小鼠相比总体无显著差异，提示模型在基础状态下未表现出明显的代谢或肝功能异常。因此，该模型可进一步用于高脂饮食诱导肥胖、胰岛素抵抗等代谢疾病背景下的药效评价。

图9 huINHBC/huINHBE 小鼠与 WT 小鼠血生化指标比较

五、INHBE 相关模型矩阵与推荐入口

围绕 INHBE/INHBC-ALK7 轴及相关代谢通路研究，赛业生物已布局从单靶验证、双靶评价到联合通路解析的一系列模型资源。对于需要快速比对不同路线的项目，可优先参考下列核心模型。

如果项目已经明确聚焦代谢疾病或减重新药评价，也可继续查看 代谢及心血管模型资源入口、肥胖症研究小鼠介绍 以及 糖尿病模型有哪些？ob/ob 和 db/db、DIO 小鼠有什么区别？，帮助进一步从靶点选择过渡到模型落地。

六、合作与资料入口

如需继续延展相关主题，也可进一步查看 不止于肥胖，B6-hGDF15 人源化小鼠可助力肿瘤、糖尿病、孕吐和心血管疾病等多领域研究 与 HUGO-GT 全基因组人源化模型助力小核酸药物研发。

七、常见问题（FAQ）

八、参考文献

以下文献与公开资料仅作为正文信息来源展示，相关外部出处统一保留为普通文本，不设置跳转链接。

1. 1. Li D, Mastaitis J, Min SH, et al. Double Knockout of INHBC and INHBE Protect against Diet-Induced Obesity and Insulin Resistance in Mice. Diabetes. 2026;75(Suppl 1):2555-P.
2. 2. WIPO. (2026) RNA Agent for Inhibiting Expression of INHBC Gene and Use Thereof. WO2026119289.
3. 3. Alnylam Pharmaceuticals. (2024) Metabolic Disorder-Associated Target Gene iRNA Compositions and Methods of Use Thereof. US20240309370A1.
4. 4. Firstword Pharma. (2026) Arrowhead presents new clinical data on RNAi-based obesity therapeutics (ARO-INHBE Phase 1/2a). Firstword Pharma.
5. 5. LARVOL DELTA. (2026) WVE-007 / Wave Life Sciences: Phase 2a initiation and once- or twice-yearly dosing update. LARVOL DELTA.
6. 6. ClinicalTrials.gov. (2026) A Study to Evaluate ALN-6222 in Participants With Obesity. NCT07624071.
7. 7. BioSpace. (2025) Vial Initiates Phase 1 Trial of VIAL-INHBE, an INHBE siRNA for the Treatment of Obesity. BioSpace.
8. 8. GlobeNewswire. (2026) CMS (867.HK/8A8.SG): Self-Developed INHBE-Targeting siRNA Drug CMS-D008 Received IND Approval for Overweight/Obesity. GlobeNewswire.
9. 9. SanegeneBio. (2025) SanegeneBio Receives NMPA Approval to Initiate Clinical Trials of SGB-7342 for Obesity. SanegeneBio.
10. 10. Sugiyama M, Kikuchi A, Misu H, et al. Inhibin βE (INHBE) is a possible insulin resistance-associated hepatokine identified by comprehensive gene expression analysis in human liver biopsy samples. PLoS One. 2018;13(3):e0194798.
11. 11. Akbari P, Sosina OA, Bovijn J, et al. Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Nat Commun. 2022;13(1):4844.
12. 12. Deaton AM, Dubey A, Ward LD, et al. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022;13(1):4319.
13. 13. Adam RC, Pryce DS, Lee JS, et al. Activin E-ACVR1C cross talk controls energy storage via suppression of adipose lipolysis in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(32):e2309967120.
14. 14. Goebel EJ, et al. The orphan ligand, activin C, signals through activin receptor-like kinase 7. eLife. 2022;11:e78197.
15. 15. Loh NY, et al. Bidirectional Mendelian Randomization Highlights Causal Relationships Between Circulating INHBC and Multiple Cardiometabolic Diseases and Traits. Diabetes. 2024;73(12):2084-2094.
16. 16. Bhave G, et al. Transcriptome- and proteome-wide association studies nominate determinants of kidney function and damage. Genome Biol. 2021;22:269.
17. 17. O'Seaghdha C, et al. A novel multi-ancestry proteome-wide Mendelian randomization study implicates extracellular proteins, tubular cells, and fibroblasts in estimated glomerular filtration rate regulation. Kidney Int. 2022;102(4):885-896.
18. 18. Vestal KA, Kattamuri C, Koyiloth M, et al. Activin E is a transforming growth factor β ligand that signals specifically through activin receptor-like kinase 7. Biochem J. 2024;481(7):547-564.
19. 19. Ongaro L, Bernard DJ. Activin Actions in Adipocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(7):1803-1810.
20. 20. Ensembl Genome Browser. (2026) Human INHBC and INHBE gene loci, chromosome 12q13. Ensembl.
21. 21. Schmitt J, Hotten G, Jenkins NA, et al. Structure, chromosomal localization, and expression analysis of the mouse inhibin/activin beta C (Inhbc) gene. Genomics. 1996;32(3):358-366.