糖尿病模型有哪些?ob/ob和db/db、DIO小鼠有什么区别？
糖尿病是一种以持续性高血糖为特征的慢性代谢性疾病，其根源在于胰岛素分泌不足或机体细胞对胰岛素反应降低。糖尿病的可怕之处远不止高血糖本身，更在于其如“开路先锋”般，引发眼、肾、心脏、血管、神经等全身多器官的慢性损伤，最终导致失明、肾衰竭、中风甚至截肢等严重并发症。
图1. 糖尿病的长期并发症[1]。
随着糖尿病日益演变为全球性的公共卫生危机，科学界对糖尿病的认识也在不断深化。1999年世界卫生组织（WHO）的经典分型（1型、2型、特殊类型、妊娠期）已不足以概括其复杂性，2019年新增的“混合型糖尿病”和“未分类糖尿病”等分型，更凸显了其病因的多样性。
- 1型糖尿病（T1D）：由自身免疫反应攻击/破坏胰岛β细胞引起，导致胰岛素绝对缺乏。通常在儿童或青少年发病，需终身胰岛素治疗，与遗传和环境因素相关，但不直接由生活方式引起。
- 2型糖尿病（T2D）：糖尿病患者占比最多的分型，主要特征是胰岛素抵抗及胰岛素分泌相对不足，常与肥胖、不健康饮食和缺乏运动相关，可通过生活方式干预、口服药或胰岛素管理。
- 妊娠糖尿病（GDM）：仅发生在妊娠期间，通常在妊娠中期或后期出现，与激素变化相关。患者糖代谢多数于产后能恢复正常，但增加未来2型糖尿病的患病风险，通过饮食和监测控制。
- 特殊类型（如MODY）：遗传性糖尿病，影响胰岛素分泌，通常在年轻成人发病，不同于1型或2型，需基因检测确诊。
- 混合型糖尿病：介于1型和2型之间，包括成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA，缓慢进展的免疫介导糖尿病）和酮症倾向糖尿病（ketosis-prone diabetes），特征是既有自身免疫成分，又有胰岛素抵抗。
图2. 糖尿病不同分型的病因及治疗策略[2]。
1. 从绝症到可控——胰岛素的发现与化学诱导时代的来临
糖尿病的最早记载出现在古埃及的埃伯斯纸草文书（约公元前1500年），描述患者“尿如尼罗河泛滥”。公元2世纪，希腊医师阿雷泰乌斯（Aretaeus）首次使用“diabetes”一词，意为“虹吸”，指多尿症状。17世纪，英国医师托马斯·威利斯（Thomas Willis）通过品尝患者尿液发现其甜味，将之命名为“diabetes mellitus”（蜜糖样糖尿病）。19世纪末，研究进入实验阶段。1889年，德国生理学家奥斯卡·明科夫斯基（Oskar Minkowski）和约瑟夫·冯·梅林（Joseph von Mering）通过切除狗的胰腺诱发糖尿病，证明胰腺与血糖调控相关。这一发现奠定了糖尿病与胰岛素的关系基础。
在1922年之前，1型糖尿病几乎等同于死亡判决。然而，多伦多大学的班廷（Banting）、麦克劳德（Macleod）等人成功从狗的胰腺中提取出具有活性的胰岛素，并成功治疗1型糖尿病患者。这一诺贝尔奖级的突破标志着糖尿病研究从描述性转向治疗性。1922年，胰岛素开始纯化并应用于临床，挽救了无数生命。
胰岛素的发现是革命性的，但它也带来了新的问题：如何系统地研究高血糖本身对身体造成的长期损害？如何筛选新的降糖药物？科学家迫切需要一种能够快速、稳定地复制高血糖状态的动物模型。
历史在此时迎来了第一个关键模型。科学家发现一种名为链脲佐菌素 (Streptozotocin, STZ) 的化学物质，能够特异性地破坏胰腺中的β细胞，导致胰岛素分泌绝对缺乏，从而诱导1型糖尿病。通过给大鼠或小鼠注射STZ，研究人员可以在几天内就获得一个稳定的高血糖模型[3]。
- 优点：构建方法简单、成本低、成功率高。
- 历史贡献：它使研究者得以剥离复杂的病因，专注于高血糖本身引发的各种并发症，如糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变。无数关于糖尿病并发症机制的研究和早期药物筛选，都是在STZ模型上完成的。
- 时代局限：STZ模型毕竟是一种“暴力”的急性损伤模型，它缺乏1型糖尿病最核心的病因——自身免疫攻击。它模拟了疾病的结果（高血糖），却无法复现疾病的起因。
图3. STZ破坏胰岛β细胞的原理[4]。
2. 解构“富贵病”——肥胖、胰岛素抵抗与自发突变小鼠的登场
二战后，经济发展和生活方式的巨变催生了2型糖尿病（T2DM）在全球范围内悄然流行。医生们发现，许多肥胖患者体内胰岛素水平甚至高于常人，但血糖却依然居高不下。这催生了一个全新的概念——“胰岛素抵抗”。但这种抵抗来自何处？它和肥胖之间究竟是什么关系？就在此时，带领科学界揭开奥秘的自发突变小鼠登场了。这些模型均属于自发性糖尿病模型，即未经人工处理，在自然条件下因基因突变而发病，且能稳定遗传。
20世纪50年代，杰克逊实验室（Jackson Laboratory）的研究人员在C57BL/6J小鼠株系中发现了一种自发的基因突变，导致小鼠肥胖和血糖异常，ob/ob小鼠就此诞生。ob/ob小鼠由于瘦素（leptin）基因突变，导致瘦素缺乏，表现为过度进食、肥胖和短暂高血糖，成为研究肥胖相关2型糖尿病的早期经典模型[5]。然而，其高血糖往往在成年后缓解，不完全模拟人类慢性糖尿病。这一模型的发现开启了遗传因素在糖尿病中的研究时代。
图4. ob/ob小鼠表现为肥胖和短暂高血糖。
（模型数据来源于：https://www.cyagen.cn/mice-products/C001368）
- db/db小鼠
1966年，科学家在另一个小鼠株系中发现了类似突变，并命名为db/db小鼠。这种模型源于瘦素受体（leptin receptor）基因突变，即使有正常瘦素水平，小鼠仍表现为肥胖、高血糖和高胰岛素血症。相比ob/ob，db/db小鼠的糖尿病症状更严重，包括持续高血糖、β细胞功能衰竭和并发症如糖尿病肾病和神经病变。因此，db/db小鼠迅速成为2型糖尿病研究的金标准，帮助揭示了瘦素信号通路在代谢中的作用，与ob/ob一起奠定了瘦素轴在糖尿病中的核心地位[6]。
图5. db/db小鼠表现为持续高血糖。
- 历史贡献：ob/ob和db/db小鼠的出现，是糖尿病研究史上的一座里程碑，它们无可辩驳地证明了肥胖与胰岛素抵抗之间存在深刻的遗传联系。至今，它们仍是研究肥胖相关2型糖尿病、脂肪肝和代谢综合征的核心工具。
- 时代局限：它们的病因是强大的单基因突变，这与绝大多数由多基因和环境因素共同导致的人类2型糖尿病有所不同。
3. 免疫的“叛变”——自身免疫学说与NOD小鼠的诞生
在2型糖尿病研究如火如荼的同时，科学家对1型糖尿病的认识也在深化。人们逐渐意识到，T1D并非简单的病毒感染或环境毒素所致，而是一场由自身免疫系统发动的“内战”，免疫细胞错误地攻击产生胰岛素的β细胞。为了验证这一学说并开发干预免疫系统的疗法，一个能够自发模拟这一过程的模型变得至关重要。
1970年代，日本科学家成功建立NOD (Non-Obese Diabetic, 非肥胖糖尿病) 小鼠品系，这是第一个自发1型糖尿病模型。这种小鼠通过选择性育种获得，不依赖任何外界诱导，就会自发地出现淋巴细胞浸润胰岛（称为“胰岛炎”）。该模型在4-6个月龄自发出现自身免疫性糖尿病，β细胞被T细胞浸润破坏，类似于人类1型糖尿病。该模型的诞生标志着免疫学在糖尿病研究中的崛起，推动了免疫抑制疗法和胰岛移植的研究进展[7-8]。
- 模型特点：NOD小鼠是迄今为止模拟人类T1D病理过程最成功的模型，完整地重现了从遗传易感性、免疫失耐受、胰岛炎到β细胞被完全摧毁的全过程。
- 历史贡献：NOD小鼠的诞生，为T1D的免疫学研究打开了全新的大门。科学家得以在其身上研究疾病的预测标志物、筛选免疫抑制或免疫调节疗法、探索胰岛移植和干细胞治疗等前沿策略。可以说，我们今天对T1D免疫机制的绝大部分知识，都离不开NOD小鼠的贡献。
- 时代局限：NOD小鼠的饲养条件对发病率影响大，且雌性发病率远高于雄性，这为实验的标准化带来了一定挑战。
4. 模拟现代生活——饮食、环境与DIO模型的普及
进入20世纪末至21世纪，全球肥胖和2型糖尿病的发病率呈爆炸式增长，这显然无法仅用遗传因素来解释。不健康的饮食习惯和久坐的生活方式被认为是主要推手。于是，研究范式也随之转向了如何模拟“生活方式病”。
1988年，C57BL/6小鼠被用于诱导肥胖模型，通过高脂饮食 (High-Fat Diet, HFD) 喂养，发展出DIO模型（Diet-Induced Obesity）。这种模型模拟人类饮食诱发的肥胖和代谢紊乱，不依赖遗传突变，而是强调环境因素的影响，帮助研究生活方式干预和药物对早期糖尿病的疗效。小鼠会出现体重增加、胰岛素抵抗和轻度高血糖，但很少发展为完全糖尿病。DIO模型的优势在于贴近人类现实，适合研究饮食干预、运动和新型减肥药在预防糖尿病中的作用。
图6. DIO小鼠的体重变化及血糖检测。
图7. 基于DIO-B6-M小鼠的药效学研究。
- 模型特点：DIO模型并非由基因突变驱动，而是通过环境因素（饮食）与遗传背景的相互作用而发病，其病理生理进程（缓慢、渐进）与绝大多数人类T2D患者更为贴近。
- 历史贡献：DIO模型因其高度的临床相关性，成为了评估新型降糖药、减肥药以及功能性食品有效性的“黄金标准”。
- 时代局限：造模周期长，个体差异性较大，且其代谢紊乱的严重程度通常不如遗传性肥胖模型。
5. 精准医学——分子靶点研究与人源化模型的革命
进入21世纪，随着分子生物学和基因编辑技术的飞速发展，糖尿病研究强调精准医学和药物开发。以近年来大放异彩的GLP-1类药物为例，GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂如司美格鲁肽成为热门治疗药物，但小鼠和人类的GLP-1受体存在种属差异，导致动物实验结果难以转化。2014年，科学家通过基因敲入技术创建了hGLP-1R小鼠模型，将人类GLP-1受体基因插入小鼠基因组中，使小鼠表达人类受体。该模型保留了小鼠的生理背景，但解决了种属差异问题（如小鼠GLP-1受体对某些药物的亲和力较低），便于测试针对人类的GLP-1类药物。
图8. 基于B6-hGLP-1R小鼠的药效学研究。
糖尿病相关人源化模型（精选）：
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产品编号 |
产品名称 |
疾病/应用 |
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C001421 |
B6-hGLP-1R |
2型糖尿病 |
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C001601 |
2型糖尿病、肥胖 |
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C001858 |
2型糖尿病、肥胖 |
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C001599 |
2型糖尿病、肥胖 |
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C001600 |
2型糖尿病、肥胖 |
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C001723 |
肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH） |
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C001709 |
B6-hALK7 (hACVR1C) |
肥胖、2型糖尿病 |
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C001622 |
肥胖、糖尿病、代谢相关脂肪性肝炎（MASH） |
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C001520 |
糖尿病、厌食症 |
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C001555 |
糖尿病视网膜病变（DR） |
人源化模型是一项革命性的进步。它相当于在小鼠体内安装了一个“人类的靶点”，使得针对人类蛋白开发的候选药物可以直接在小鼠身上进行早期、高效、高相关性的药理药效评价，极大地缩短了研发周期，降低了成本和后期临床试验的风险。
经典糖尿病大小鼠模型总结：
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类型 |
疾病 |
研究应用 |
小鼠模型 |
构建方式 |
优点 |
缺点 |
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自发模型 |
1型糖尿病 |
1型糖尿病免疫机制；免疫疗法和移植研究 |
NOD小鼠 |
选择育种，多基因遗传，导致自身免疫β细胞破坏 |
自发模拟人类1型糖尿病；揭示遗传易感性 |
发病率变异大；雌性发病率更高，性别偏差 |
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1型糖尿病 |
1型糖尿病发病机制、自身免疫和遗传因素研究 |
BB大鼠 |
自发突变，自发自身免疫，导致淋巴细胞减少和胰岛炎 |
模拟人类1型糖尿病，包括胰岛炎；用于免疫疗法 |
淋巴细胞减少不匹配人类；发病率不稳定；成本高 |
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2型糖尿病 |
研究肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病机制；瘦素相关疗法测试 |
ob/ob小鼠 |
瘦素基因纯合突变，导致瘦素缺乏 |
模拟肥胖诱发糖尿病 |
高血糖短暂，不发展为慢性糖尿病 |
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2型糖尿病 |
2型糖尿病进展、肾病和神经病变研究；降糖药物筛选 |
db/db小鼠 |
瘦素受体基因突变，导致瘦素受体缺陷 |
严重糖尿病症状，模拟人类并发症；遗传稳定 |
过度肥胖可能影响其他器官研究；株系特异性强 |
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2型糖尿病 |
研究肥胖、高血脂和胰岛素抵抗的经典大鼠模型 |
ZDF大鼠 |
瘦素受体突变 |
严重胰岛素抵抗，无法补偿 |
过度肥胖影响其他研究；性别特异（雄性更严重） |
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2型糖尿病 |
非肥胖2型糖尿病机制；分泌促进剂研究 |
GK大鼠 |
选择育种，多基因突变，导致胰岛素分泌缺陷 |
模拟瘦型糖尿病；无肥胖干扰 |
症状较温和；遗传复杂，重复性挑战 |
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2型糖尿病 |
糖尿病机制、神经病变和药物测试 |
中国地鼠 |
健康的中国地鼠通过近亲繁殖而获得的自发糖尿病模型，群体发病率约为20.88% |
以轻、中度高血糖为特征，非肥胖，血清胰岛素水平表现多样，胰岛病变程度各异，与人类T2D相似 |
遗传变异大；不如小鼠大鼠常见；糖尿病严重度不一致 |
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2型糖尿病 |
晚发性高血糖、慢性糖尿病进程研究 |
OLETF大鼠 |
选择育种，自发突变，胆囊收缩素（CCK）-A受体缺陷 |
慢性病程模拟人类T2D；晚发症状 |
高遗传异质性；进展慢，实验周期长 |
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2型糖尿病 |
年龄依赖性2型糖尿病、胰岛素分泌缺陷研究 |
NSY小鼠 |
多基因遗传，导致年龄依赖2型糖尿病 |
年龄依赖发病，模拟老年性糖尿病 |
发病率性别差异大（雄性高，雌性不易发病） |
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2型糖尿病 |
糖尿病肾病研究 |
KK-A(y)小鼠 |
KK小鼠与C57BL/6J小鼠杂交的肥胖型2型糖尿病模型 |
模拟糖尿病肾脏损伤 |
后期症状可自发恢复正常，患有糖尿病的小鼠的寿命通常会缩短 |
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2型糖尿病 |
肥胖相关糖尿病研究 |
NZO小鼠 |
选择育种，多基因肥胖模型 |
高瘦素血症，瘦素抵抗；早发性肥胖 |
雄性发病；遗传变异大 |
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遗传性糖尿病 |
β细胞应激和凋亡机制；遗传性糖尿病治疗 |
Akita小鼠 |
C57BL/6NSlc小鼠Ins2基因C96Y突变，导致蛋白错误折叠 |
快速发病，3～4周发病，未经处理的纯合子12周死亡；分子机制清晰 |
不涉及免疫因素；雄性更严重，性别差异 |
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化学诱导 |
1型糖尿病 |
1型糖尿病药物筛选；再生疗法测试 |
STZ诱导 |
注射链脲佐菌素破坏β细胞 |
操作简单、可控剂量；快速诱发高血糖 |
毒性可能影响其他器官；不模拟自身免疫 |
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饮食诱导 |
饮食相关肥胖和代谢综合征 |
饮食相关肥胖和代谢综合征；预防性干预和药物测试 |
DIO |
高脂饮食喂养易感小鼠株系 |
贴近人类环境因素 |
糖尿病症状较轻；实验周期长，个体差异大 |
结语
从模拟高血糖后果的化学损伤模型，到揭示遗传联系的自发突变模型；从复现自身免疫攻击的NOD小鼠，到模拟现代生活方式的DIO模型，再到如今用于精准靶点验证的人源化模型——一部糖尿病动物模型的演进史，就是一部人类对糖尿病认知不断深化、治疗手段不断革新的壮丽史诗。这些经典的大小鼠模型以其独特的病理生理特征，不断指引着科学研究无限趋近于糖尿病的全部真相。
参考文献
- Freedom from Diabetes. Long-term complications of diabetes mellitus [Blog post]. Freedom from Diabetes. https://www.freedomfromdiabetes.org/blog/post/long-term-complications-of-diabetes-mellitus/394.
- Aksit, S. Types of diabetes [BioRender template]. BioRender. https://www.biorender.com/template/types-of-diabetes
- Wu KK, Huan Y. Streptozotocin-induced diabetic models in mice and rats. Curr Protoc Pharmacol. 2008 Mar;Chapter 5:Unit 5.47.
- Wu J, Yan LJ. Streptozotocin-induced type 1 diabetes in rodents as a model for studying mitochondrial mechanisms of diabetic β cell glucotoxicity. Diabetes Metab Syndr Obes. 2015 Apr 2;8:181-8.
- Coleman DL, Hummel KP. The influence of genetic background on the expression of the obese (Ob) gene in the mouse. Diabetologia. 1973 Aug;9(4):287-93.
- Hummel KP, Dickie MM, Coleman DL. Diabetes, a new mutation in the mouse. Science. 1966 Sep 2;153(3740):1127-8.
- Mullen Y. Development of the Nonobese Diabetic Mouse and Contribution of Animal Models for Understanding Type 1 Diabetes. Pancreas. 2017 Apr;46(4):455-466.
- The Jackson Laboratory. (2023, September 27). NOD/ShiLtJ (Strain #001976): Non-obese Diabetic mouse strain overview [Webpage]. The Jackson Laboratory. https://www.jax.org/strain/001976
