帕金森病，PD模型动物有哪些?帕金森病模型怎么构建?

帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种以“颤抖”为典型特征的神经退行性疾病，正悄然成为中老年人群中的“常见杀手”之一，是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的第二常见神经退行性疾病。近期发表在《英国医学杂志》（BMJ）上的一项研究指出，预计到2050年，全球PD患者人数将达到2522万，其中中国将稳居首位。随着人口老龄化加剧，这一数字仍在持续攀升 ^[1]。尽管左旋多巴（Levodopa）等药物在一定程度上可缓解运动症状，但至今仍无法阻止——更遑论逆转——大脑中多巴胺（DA）神经元的持续死亡。疾病的复杂性、致病机制的未明以及新药研发的瓶颈，共同构成了一道难以逾越的科学屏障。

 

图1. 按年份估算全球帕金森病（PD）病例数最多的前十个国家 ^[1]。

 

要突破这一屏障，离不开一群特殊的“幕后英雄”——帕金森病动物模型。无论是通过一场“瘾君子”的意外中毒悲剧逆向发现、并最终发展为PD研究中最成功的临床前研究模型的MPTP模型，还是利用遗传学研究正向构建的α-突触核蛋白（α-Syn）转基因模型，它们都是科研人员在实验室中探索疾病机制、筛选潜在药物的“替身”，其重要性不言而喻 ^[2]。

 

1. “模仿秀”的开端：PD动物模型概览

过去几十年来，为在动物体内“复刻”人类帕金森病（PD）的复杂病理过程，科研人员可谓绞尽脑汁。这些努力催生了种类繁多的动物模型，主要以啮齿类（尤其是小鼠）为主。总体而言，这些模型可粗略划分为两大类：神经毒素诱导模型与遗传学相关模型 ^[3-4]。

 

• 神经毒素诱导模型：通过向动物注射特定化学物质，精准“毒杀”大脑中与PD相关的多巴胺神经元，从而快速模拟出PD的运动障碍及部分生化特征，能够迅速展现出预期的“症状”。

 

图2. 常见的神经毒素诱导PD疾病模型 ^[3]。

 

• 遗传学相关模型：随着PD相关致病基因（如SNCA、LRRK2、PARK2/Parkin、PINK1等）的发现，科学家开始采用病毒载体、转基因、基因敲入或敲除等技术，将这些“致病密码”导入小鼠体内或植入小鼠基因组，从基因层面缓慢而内生地发展出类似PD的病理过程。

 

图3. 常见的基于遗传学机制的PD疾病模型 ^[2]。

 

这两类模型各具优势，共同构成了当前PD研究的核心工具箱。选择何种模型，取决于所要回答的具体科学问题。

 

2. 主流模型解析：谁是“模仿秀”冠军？

要在众多模型中脱颖而出，成为研究人员的“心头好”，不仅要“演得像”，还要“演得稳”，并具备解决实际问题的能力。以下介绍几种久经考验或备受关注的“明星模型”。

 

（1）经典永流传：MPTP模型

MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）模型的发现颇具传奇色彩。1982年，美国加州几位吸毒者因注射一种被MPTP污染的新型合成海洛因而突然出现严重的运动障碍 ^[5-6]。他们的面部表情僵硬，步态迟缓，甚至出现“冻结”现象，仿佛一夜之间被困在了帕金森病的牢笼中。医生们最初束手无策，直到Langston等人在1983年发表的报告揭示了罪魁祸首——该批次海洛因中的神经毒素MPTP ^[7]。这一偶然事件成为PD科学史上的转折点！研究人员敏锐捕捉到这一线索，并迅速在灵长类和啮齿类动物中复制了该现象，建立了首个可稳定诱导帕金森样症状的动物模型 ^[5-7]。这一模型不仅成为帕金森病研究中最成功、验证最充分的前临床模型，也被誉为神经疾病研究领域的里程碑式工具。

 

• 构建方式：腹腔或皮下注射MPTP。该物质本身无毒，但可穿过血脑屏障，在星形胶质细胞和5-羟色胺神经元中被单胺氧化酶B（MAO-B）代谢为剧毒的MPP⁺离子。MPP⁺通过多巴胺转运体（DAT）进入黑质致密部的多巴胺神经元，集中于线粒体内，抑制复合体I功能，导致ATP生成障碍和氧化应激，最终引发神经元凋亡^[8]。

 

• 模型特点：该模型可高效、选择性地破坏黑质纹状体通路的多巴胺神经元，诱发典型的运动迟缓、僵直等PD核心症状。其诱导的表型与人类PD高度相似，且对左旋多巴治疗敏感。

 

• 应用价值：MPTP模型是帕金森病研究中验证最充分的前临床模型之一。它揭示了线粒体功能障碍与环境毒素在PD发病机制中的关键作用，促进了MAO-B抑制剂和多种症状缓解药物的开发，并在深部脑刺激等外科治疗策略的建立中发挥了重要作用。至今仍广泛用于机制研究和疗法评估。

 

图4. 赛业生物MPTP小鼠模型诱导方案、行为学表型及药效测试。

 

（2）精准打击的“外科手术”模型：6-OHDA模型

与MPTP的戏剧性中毒事件不同，6-羟基多巴胺（6-OHDA）模型的诞生是基于对神经毒素特性的精准认识。早在1968年，以Ungerstedt为代表的研究人员就发现这种儿茶酚胺类似物对多巴胺能神经元具有选择性毒性 ^[9]。然而，由于6-OHDA无法穿越血脑屏障，不能像MPTP那样通过全身给药。这一技术限制反而促成了模型的精准化：通过立体定向手术，将6-OHDA直接注射入啮齿类动物的脑内（如黑质或纹状体），从而稳定且可控地模拟出黑质纹状体系统多巴胺神经元的缺失 ^[10]。这种基于科学设计和精准靶向性的方法，迅速使6-OHDA模型成为帕金森病研究中应用最广泛的经典动物模型之一。

 

• 构建方式：通过脑立体定位仪将6-OHDA注射至黑质致密部（SNc）、内侧前脑束（MFB）或纹状体。毒素通过多巴胺和去甲肾上腺素转运体进入神经元，产生大量活性氧（ROS），诱发氧化应激并导致细胞死亡^[9]。

 

• 模型特点：常采用单侧注射，造成一侧肢体运动障碍。通过诱导旋转行为（如使用阿扑吗啡或安非他明）可直观且定量评估药物疗效。

 

• 应用价值：该模型是筛选和评价改善PD运动不对称性药物的金标准，损伤程度可控，表型稳定，尤其适用于定量评估运动功能改善的研究^[10]。

 

图5. 赛业生物6-OHDA诱导大鼠模型研究案例。

 

（3）抓住“元凶”：α-突触核蛋白（α-Synuclein）模型

α-突触核蛋白（α-Syn）的错误折叠与聚集形成路易小体，被认为是散发性及部分家族性PD的核心病理事件 ^[11]。因此，以α-Syn为基础构建的模型更贴近疾病根源，为研究路易小体形成与扩散机制、开发α-Syn靶向疗法（如抗体、小分子抑制剂、基因疗法）提供了关键平台。

 

构建方式与分类：

• 转基因模型：将携带人类PD相关突变（如A53T、A30P）或野生型SNCA基因整合至小鼠基因组，使其过度表达α-Syn，并随年龄增长逐渐出现蛋白聚集、神经元丢失及运动障碍^[12]。

 

图6. 典型SNCA致病突变的疾病机制及临床表型 ^[13]。

 

• 病毒载体模型：利用腺相关病毒（AAV）等载体将SNCA基因注射至特定脑区，实现α-Syn的快速、局部过表达^[14]。

 

• 预制纤维（PFF）诱导模型：将体外形成的α-Syn错误折叠纤维（PFF）注射至小鼠大脑（如纹状体）或外周（如肠道），诱导内源性α-Syn发生错误折叠并沿神经网络传播，有效模拟PD病理扩散过程^[15]。

 

图7. 常见α-Synuclein PFF模型中的不同表型进展 ^[16]。

 

（4）模拟遗传背景：LRRK2与PINK1/Parkin基因模型

除SNCA外，LRRK2基因的G2019S突变是家族性PD最常见的致病因素，而PINK1与Parkin基因突变则与早发性、隐性遗传PD密切相关 ^[17-19]。

 

• LRRK2模型：通过转基因或基因敲入方式引入G2019S等突变，研究LRRK2激酶活性异常升高如何导致神经元损伤，是筛选LRRK2激酶抑制剂的理想工具^[17-19]。

 

• PINK1/Parkin相关模型：通常采用基因敲除（KO）小鼠。这两个靶点在维持线粒体健康（如线粒体自噬）中发挥关键作用，模型主要表现为线粒体功能障碍，是研究PD与线粒体稳态失衡关系及开发线粒体靶向药物的重要平台^[17-19]。

 

3. “模仿者联盟”的总结与反思

为便于直观比较，上述常用模型可归纳如下：

 

图8. 常见PD大小鼠模型的对比。

 

总体而言，尽管已有众多“模仿者”，但尚无任何一种模型能够完整复刻人类帕金森病（PD）的全部病理特征 ^[20]。现有模型的主要局限包括：

 

• 非运动症状模拟不足：如便秘、嗅觉减退、睡眠障碍、认知衰退等，这些症状严重影响患者生活质量，却在多数模型中未被充分体现。

 

• 病程进展差异显著：毒素模型病程过于急性，而遗传模型虽呈慢性进展，但神经退行性病变的程度往往不够显著或稳定。

 

• 物种差异限制转化：小鼠与人类在遗传背景、大脑结构及寿命等方面存在显著差异，导致模型难以完全等同于人类疾病。

 

未来，PD模型的开发需与前沿疗法保持同步。例如，针对SNCA基因的RNA干扰疗法（如siRNA）正成为研发热点。这类疗法需精准靶向人类SNCA序列，而普通转基因小鼠可能未携带完整的人类基因，且存在内源小鼠Snca基因的干扰，难以用于评估药物效力及脱靶效应。因此，开发SNCA基因组人源化模型——即以完整人类SNCA序列替代小鼠内源基因——显得尤为关键。此类模型不仅可在生理水平表达人源α-Syn，还能真实模拟靶向人类基因疗法在体内的作用，为临床转化提供有力的数据支持。

 

图9. 赛业生物开发新型SNCA人源化模型用于PD创新疗法研究。

 

4. 赛业生物：打造精准、高效的帕金森病研究解决方案

面对PD研究的复杂性与挑战，选择合适的动物模型是研究成功的关键。赛业生物深耕基因工程动物模型领域多年，致力于为全球科研人员提供高质量的PD模型与专业服务。

 

• 全面的模型库：涵盖神经毒素模型（MPTP、6-OHDA）、基因编辑模型（SNCA、LRRK2、PINK1等KO/KI/转基因）及AAV-α-Syn等多种成熟PD模型，满足多样化研究需求。

 

• 前沿的技术平台：拥有领先的基因组人源化技术，可定制开发SNCA人源化小鼠及多种人源化点突变模型，精准匹配靶向人类基因的创新疗法。

 

• 一站式服务体系：涵盖模型构建、繁育、表型分析、行为学检测及药效评价，提供完整、高效的研究解决方案，加速项目进程。

 

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