B6-hKLB小鼠

KLB基因编码β-Klotho，一种跨膜蛋白，作为成纤维细胞生长因子（FGF）受体的必需共受体，特异性介导内分泌FGF配体FGF19和FGF21的信号传导 ^[1]。β-Klotho通过与FGF受体的直接相互作用，增强FGF19和FGF21与其受体的结合能力，从而促进下游信号通路的激活 ^[1]。KLB在脂肪、肝脏和胰腺等代谢组织中广泛表达，是FGF19和FGF21信号通路的关键调控因子，参与调节葡萄糖稳态、能量平衡和胆汁酸代谢等多种生理过程 ^[1-3]。此外，KLB基因在代谢、造血、胎儿及成人等多种组织中均有表达 ^[1]。研究表明，KLB功能异常及其遗传变异与多种疾病密切相关，包括低促性腺激素性性腺功能减退症、男性不育、肥胖、非酒精性脂肪性肝病、肠易激综合征以及某些潜在的恶性肿瘤 ^[1-4]。这些疾病的发生和发展可能与KLB介导的FGF信号通路失调有关。因此，KLB作为FGF信号通路中的关键基因，不仅在代谢生理中发挥重要作用，还在多种疾病的病理过程中具有多效性影响 ^[1-4]。

B6-hKLB小鼠是利用基因编辑技术将嵌合cDNA及小鼠Klb基因的3'UTR整合到小鼠Klb基因位点中构建的人源化模型。小鼠Klb内源性细胞外结构域被替换为人源KLB结构域，保留了小鼠的跨膜-胞质区域。纯合B6-hKLB小鼠是可存活且可育的。该模型可用于肥胖、糖尿病、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）等代谢性疾病，炎症性疾病及部分恶性肿瘤的病理机制及治疗手段研究，以及KLB靶向药物的筛选、研发和安全性评价。