目录

• 导语：TCE 的核心矛盾，不只是“能不能杀伤”
• 一、为什么治疗窗口成为TCE研发中的关键问题
• 二、CD8作为TCE选择性设计锚点的生物学基础
• 三、CD8偏向性改善治疗窗口的药理学逻辑
• 四、代表性管线观察：CD8-biased TCE的三类设计路径
• 五、临床前开发中需要优先回答的关键问题
• 六、CD8-biased TCE不宜被简单定义为“更安全的CD3 TCE”
• 七、从靶点情报到项目立项：研发人员如何使用CD8信息
• 结语：CD8偏向性是一种“治疗窗口工程”

CD8-biased T Cell Engagers：为什么 CD8 偏向性可能改善 TCE 的治疗窗口？

导语：TCE 的核心矛盾，不只是“能不能杀伤”

T cell engager（TCE）将T细胞重定向至肿瘤细胞或异常靶细胞，是抗体药物开发中最具活力的方向之一。传统TCE通常依赖肿瘤相关抗原与CD3之间的桥接来驱动T细胞杀伤，其优势在于机制直接、杀伤效率高；但研发人员在推进项目时同样需要面对一个长期存在的药理学问题：如何在维持足够杀伤活性的同时，避免过度、非选择性的T细胞激活。

在这一背景下，CD8-biased TCE 逐渐成为值得关注的分子设计方向。与单纯追求更强CD3激活不同，CD8偏向性设计试图把TCE的作用重心更多地放在细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）上，通过CD8/TCR或CD8/CD3相关构型，提高效应T细胞参与度，同时降低CD4+ T细胞相关的系统性细胞因子释放风险。关于CD8靶点的结构、表达、机制与代表性管线信息，可进一步查看CD8靶点信息。

图1. CD8-biased TCE 的机制设计逻辑示意图。传统CD3 TCE更容易形成广谱T细胞激活，而CD8偏向性TCE试图将杀伤功能更多聚焦于CD8+效应T细胞。

一、为什么治疗窗口成为TCE研发中的关键问题

TCE的治疗窗口可以简单理解为疗效与毒性之间的可用区间。对于肿瘤免疫治疗而言，理想TCE需要满足两个条件：一方面，它应当在肿瘤部位高效形成免疫突触，驱动T细胞释放穿孔素、颗粒酶等效应分子；另一方面，它又不能在外周或非目标组织中引发过度T细胞活化，否则可能带来细胞因子释放综合征（CRS）、靶向非肿瘤组织毒性或剂量受限毒性。

传统CD3 TCE的问题并不在于“杀伤不足”，而在于CD3是T细胞广谱激活入口。只要CD3端结合方式、亲和力、价态、肿瘤抗原密度或组织暴露条件控制不当，TCE就可能在CD8+ T细胞之外同时动员CD4+ T细胞等细胞群，导致细胞因子谱显著扩大。这也是为什么越来越多新一代TCE设计开始关注“激活谁、在哪里激活、激活到什么程度”。

因此，CD8-biased TCE的价值不应被简单理解为“在TCE上多加一个CD8结合臂”，而应被理解为一种药物工程策略：通过T细胞亚群偏向性、亲和力调控和多特异性构型设计，尝试在T细胞杀伤活性和系统性炎症反应之间建立更可控的平衡。

二、CD8作为TCE选择性设计锚点的生物学基础

CD8是TCR的重要共受体，主要高表达于细胞毒性T淋巴细胞表面。其胞外结构域可参与MHC-I相关识别，胞内区域则可通过Lck等信号分子参与TCR信号放大。换言之，CD8不是单纯的表面标记物，而是与抗原识别、TCR信号强度和T细胞效应功能密切相关的免疫调控节点。

从TCE设计角度看，CD8的特殊之处在于它把“细胞类型选择性”和“效应功能”连接在了一起。若一个分子能够优先招募或激活CD8+ T细胞，就有机会在保留直接细胞毒性效应的同时，降低由非目标T细胞亚群带来的炎症噪声。对于面向实体瘤、血液瘤或B细胞相关疾病的TCE项目来说，这种选择性可能直接影响起始剂量、爬坡给药、联合治疗窗口以及临床可管理性。

不过，CD8也是一个需要谨慎处理的靶点。CD8A/CD8B在人鼠之间存在明显序列差异，许多抗CD8抗体具有物种特异性，这会影响临床前模型中药效、药代、免疫激活和安全性信号的外推。因此，围绕CD8进行TCE立项时，不能只看体外杀伤曲线，也需要把表位、交叉反应、T细胞亚群分布和模型适配性纳入早期评估。

三、CD8偏向性改善治疗窗口的药理学逻辑

1. 将主要效应细胞聚焦于CD8+ T细胞

在抗肿瘤T细胞应答中，CD8+ T细胞承担直接细胞毒性杀伤功能，是许多TCE期望动员的关键效应细胞。CD8-biased TCE通过CD8结合臂、TCR弱结合臂或CD3/CD8顺式结合等方式，提高药物与CD8+ T细胞形成有效功能复合物的概率，从而使杀伤效应更多集中在具有细胞毒性潜能的T细胞群体上。

2. 降低CD4+ T细胞相关的细胞因子释放贡献

在部分TCE体系中，CD4+ T细胞可能是系统性细胞因子释放的重要来源之一。CD8偏向性设计的核心假设是：如果药物能够在保持CD8+ T细胞杀伤活性的同时减少CD4+ T细胞激活，就可能降低IL-2、TNF-α、IFN-γ等炎症因子的整体暴露水平，进而改善CRS相关安全性。AZD9793、AZD5492和IM-8319等代表性分子均围绕这一逻辑进行设计或验证。

3. 通过亲和力与价态调控提高肿瘤依赖性

治疗窗口并不只由T细胞端决定。肿瘤抗原端的结合价态、抗原密度依赖性、TCR/CD3端亲和力和CD8端亲和力共同决定TCE是否在正确细胞之间形成有效桥接。以AZD9793和AZD5492为代表的非对称三特异性IgG1设计，均采用肿瘤或B细胞靶抗原的双价结合，同时结合TCR与CD8，以增强靶细胞依赖性并限制非特异性T细胞激活。

四、代表性管线观察：CD8-biased TCE的三类设计路径

从目前公开资料看，CD8-biased TCE仍处于早期探索阶段，但已经出现若干具有代表性的设计路径。研发人员阅读这类管线时，重点不应只看“是否有肿瘤抑制”，而要同时观察分子构型、T细胞亚群激活谱、细胞因子释放、体内模型和抗原异质性场景下的表现。

1. AZD9793：面向GPC3阳性实体瘤的CD8偏向性三特异性TCE

AZD9793是一种非对称三特异性IgG1单克隆抗体，其结构包含两个GPC3结合Fab、一个TCR结合VHH和一个CD8共受体结合VHH。该分子意在通过GPC3双价结合提高肿瘤靶向性，同时通过低亲和力TCR结合和CD8偏向性设计减少非特异性T细胞激活。与传统GPC3×CD3 TCE相比，AZD9793的设计重点在于限制CD4+ T细胞激活，从而优化治疗指数。

图2. AZD9793 的GPC3/CD8/TCR三特异性构型及GPC3阳性肿瘤细胞杀伤示意图

在体外研究中，AZD9793在多种GPC3表达水平不同的HCC细胞系中显示T细胞依赖性杀伤，并呈现优先激活CD8+ T细胞、减少CD4+ T细胞激活和细胞因子分泌的特征。体内研究则显示，AZD9793在人源化小鼠HCC异种移植模型中具有剂量依赖性抗肿瘤活性，并在达到与传统TCE相当的疗效时诱导更低的系统性细胞因子水平。对于实体瘤TCE项目，这类数据提示：CD8偏向性不仅是安全性策略，也可能与肿瘤内T细胞浸润、CD8/CD4比值和抗原异质性控制相关。

2. AZD5492：面向CD20阳性B细胞疾病的CD8偏向性设计

AZD5492同样是一种非对称三特异性IgG1抗体，由两个CD20结合Fab、一个TCR结合VHH和一个CD8结合VHH构成。其设计目的在于提高CD20阳性B细胞靶向性，同时通过CD8/TCR相关结合实现更偏向CD8+ T细胞的效应激活。

在体外实验中，AZD5492能够优先结合CD8+ T细胞并形成工程化免疫突触，诱导靶向B细胞杀伤。与传统CD20×CD3 TCE相比，它降低了CD4+ T细胞激活和相关细胞因子释放，同时保留CD8+ T细胞激活。体内研究显示，AZD5492在NSG人源化小鼠B细胞肿瘤模型中具有剂量依赖性抗肿瘤活性，并在与传统CD20×CD3 TCE相近的疗效水平下显著降低系统性细胞因子。对于CD20方向，AZD5492的启示在于：同一靶抗原并不只有“CD3桥接”一种TCE路径，T细胞亚群选择性本身也可以成为差异化设计来源。

3. IM-8319：CD3/CD8/CD19三特异性TCE中的顺式结合策略

IM-8319是一种同时结合CD19、CD8和CD3的三特异性T-cell engager，旨在选择性激活CD8+ T细胞。公开资料显示，其CD19、CD8和CD3结合域具有不同亲和力设计，并通过结构工程实现CD3与CD8的顺式结合，以减少多T细胞表位分子可能导致的CD8+ T细胞自相残杀等风险。

在PBMC细胞毒性实验中，IM-8319表现出更偏向CD8+ T细胞的激活特征，CD8+ T细胞激活EC50低于CD4+ T细胞；在CD19+ B细胞杀伤实验中，与缺少CD8结合域的双特异性TCE对照相比，IM-8319表现出更强的细胞毒效应。其细胞因子分析显示，分子可增强CD8+ T细胞相关效应因子，同时抑制CD4+ T细胞IL-2释放，这一结果与“提高杀伤、降低CRS风险”的设计目标一致。

表1. 代表性CD8-biased TCE分子的设计要点与研发启示

五、临床前开发中需要优先回答的关键问题

1. CD8偏向性是否真正改变了T细胞亚群激活谱

CD8-biased TCE不能只用总PBMC杀伤结果证明。研发人员需要进一步拆分CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、NK细胞等群体，比较不同细胞亚群中的活化标志物、增殖、细胞毒性分子、细胞因子谱和耗竭标志物变化。只有当CD8偏向性在细胞结合、功能激活和细胞因子释放三个层面均得到支持，才更有可能成为可信的治疗窗口优势。

2. 疗效是否依赖合理的靶抗原表达窗口

TCE的肿瘤选择性很大程度上取决于靶抗原表达。对于GPC3、CD20、CD19等方向，需要评估抗原密度、表达异质性、正常组织表达和可及性。CD8偏向性可以帮助调控T细胞端风险，但并不能替代肿瘤抗原端的安全性评估。尤其在实体瘤中，抗原异质性、肿瘤间质屏障和TME免疫抑制状态都可能影响CD8-biased TCE的真实药效。

3. 细胞因子释放风险是否在体内模型中同步降低

体外低细胞因子并不必然等于体内低CRS风险。CD8-biased TCE项目应在合适模型中同步检测TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-10、IL-2、IL-17A等指标，并结合血液学、生化、体重、组织病理和免疫细胞分布变化综合判断安全性。赛业生物的免疫系统人源化模型可用于更贴近人体免疫应答的临床前评价设计，尤其适合需要观察人T细胞激活、肿瘤浸润和细胞因子释放的项目。

4. 是否存在T细胞耗竭、异常扩增或反向杀伤风险

TCE项目不仅要看短期杀伤，也要关注持续刺激后的T细胞状态。CD8+ T细胞若被过度激活，可能出现耗竭、功能衰减或异常增殖；多T细胞结合域分子还需要关注潜在T细胞间相互作用风险。IM-8319的公开设计思路提示，通过顺式结合结构优化，有机会降低CD8+ T细胞自相残杀和治疗剂量下耗竭信号等风险；这也提示研发人员在构型设计阶段就应把“有效桥接”和“异常T细胞间桥接”区分开。

5. 模型选择能否支持后续IND路径

由于CD8在人鼠之间存在表位和序列差异，普通小鼠模型未必能充分反映人CD8结合臂、TCR/CD3结合端和人T细胞亚群的药理行为。对于拟进入IND阶段的CD8-biased TCE，临床前设计通常需要组合体外人源细胞实验、人源化小鼠模型、肿瘤异种移植模型、PDX模型和多维免疫表型分析。与TCE药效相关的肿瘤药效评价应覆盖肿瘤体积、T细胞浸润、CD8/CD4比值、细胞因子谱、组织病理和安全性终点，而不是单一肿瘤抑制率。

此外，围绕CD8+ T细胞功能的TCE项目往往还需要关注CD80/B7-1等共刺激通路对T细胞激活、扩增与效应功能的影响。B6-hCD80 小鼠（C001821）为CD80/B7-1靶点人源化模型，适用于CD80靶向药物筛选、T细胞共刺激信号研究、自身免疫疾病及肿瘤免疫相关机制研究；对于CD8-biased TCE或其他围绕CD8+ T细胞功能开展药物开发的项目，可作为免疫共刺激通路相关的补充验证模型。

六、CD8-biased TCE不宜被简单定义为“更安全的CD3 TCE”

从传播角度看，“降低CRS风险”是CD8-biased TCE最容易被理解的价值点；但从研发角度看，这一表述仍然不够完整。CD8偏向性只是改善治疗窗口的一个设计方向，并不自动保证安全性。真正决定项目价值的，是分子构型、亲和力、靶抗原表达、T细胞亚群状态、肿瘤微环境、剂量策略和模型验证结果之间的系统平衡。

因此，在内部立项或对外沟通中，更稳妥的表述应是：CD8-biased TCE通过提高CD8+效应T细胞参与度、限制CD4+ T细胞相关炎症贡献，并结合肿瘤抗原依赖性和亲和力调控，有潜力改善TCE的治疗窗口。这个判断需要通过体内外药效、安全性和免疫表型数据共同验证。

七、从靶点情报到项目立项：研发人员如何使用CD8信息

对于抗体药研发团队而言，CD8靶点信息的价值不止在于了解一个免疫标志物，而在于帮助团队在项目早期建立判断框架。首先，研发人员可以基于CD8结构与表达信息判断抗体结合臂设计的可行性，包括CD8α、CD8β、CD8αβ异源二聚体以及潜在表位选择。其次，可以根据人鼠同源性和抗体物种特异性，提前规划体外筛选体系和临床前模型。

第三，团队可以利用代表性管线信息比较不同技术路线。例如，AZD9793提示实体瘤方向可采用肿瘤抗原双价结合+TCR/CD8偏向性策略；AZD5492提示血液瘤或B细胞相关疾病中可通过CD20靶向与CD8偏向性结合改善TCE特征；IM-8319则提示顺式结合和亲和力调控可能成为三特异性TCE设计中的关键变量。

第四，在项目外包或合作设计中，研发人员可以把CD8靶点信息转化为明确的实验问题：是否需要全人源抗体发现？是否需要评估CD8结合臂对T细胞功能的影响？是否需要人源化免疫系统模型？是否需要PBMC来源差异、多供体重复、肿瘤抗原表达梯度和细胞因子风险的系统评估？围绕这些问题，抗体药物研发平台与细胞免疫治疗药物平台能够为早期抗体发现、分子设计、体内外药效评价和转化研究提供衔接。

结语：CD8偏向性是一种“治疗窗口工程”

CD8-biased TCE的出现，反映了TCE研发从“能否强力激活T细胞”向“能否更精准地激活合适T细胞”转变。对于抗体药研发人员而言，CD8不只是一个共受体靶点，而是一个用于重塑TCE药理行为的设计锚点。

围绕CD8进行TCE立项时，真正值得关注的并不是某一个分子是否被定义为CD8-biased，而是这种偏向性是否在机制、细胞亚群选择、细胞因子释放、体内药效和模型转化中形成一致证据链。只有当这些证据共同成立，CD8偏向性才可能从概念优势转化为可开发、可申报、可进入临床验证的治疗窗口优势。

更多关于CD8靶点结构、跨物种保守性、代表性药物管线和市场趋势的信息，可查看AbSeek CD8靶点专题页。CD8靶点系列文章可查看CD8 靶点解析：从 T 细胞共受体到新一代抗体药物开发入口。