hSARM1小鼠

无菌α和Toll白介素受体基序蛋白1（Sterile alpha and TIR motif-containing protein 1，SARM1）是一种由SARM1基因编码的多功能氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水解酶，其属于TIR结构域蛋白家族成员。SARM1主要在神经系统中高水平表达，并高度富集于神经元轴突，在神经损伤、代谢应激及多种神经退行性病理过程中承担核心执行者角色 ^[1]。

SARM1作为一种代谢传感器，能够特异性识别并响应细胞内烟酰胺单核苷酸（NMN）与NAD+比例的异常升高，在神经损伤诱导的Wallerian样程序性轴突死亡中发挥重要调控作用，该过程与轴突损伤、阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病及化疗诱导神经病变等密切相关 ^[2-4]。研究表明，SARM1的功能获得性或调控性变异导致的过度激活可引发不受控的NAD⁺耗竭、神经元代谢衰竭及轴突退变等 ^[4]。SARM1基因敲除或功能抑制可在多种神经损伤模型中显著保护轴突免于退行性变 ^[1]。由于其在正常成人组织中低至中等表达特性及在神经系统中高表达，SARM1已成为神经保护领域的重要靶点，目前已有多种针对SARM1的小分子抑制剂、基因治疗策略及相关药物候选物进入临床前及早期临床研发，用于阻断程序性轴突退行性变及相关神经炎症过程 ^[5-7]。

hSARM1小鼠是将小鼠Sarm1基因1号外显子部分序列替换为Kozak-Human SARM1 CDS-Human SARM1 3'UTR-WPRE-BGH pA表达元件构建的人源化模型。该模型可用于SARM1靶向的小分子抑制剂、反义寡核苷酸（ASO）、AAV介导的基因沉默策略等神经保护药物的体内药效与安全性评价，同时适用于轴突退行性变、神经退行性疾病发生发展机制、神经元代谢应激及SARM1-NAD⁺信号通路调控等相关研究。