NAT10基因功能与作用机制有哪些?和哪些疾病相关?

基因概述：一位低调的多面手

NAT10（N-乙酰转移酶10）是Gcn5相关N-乙酰转移酶（GNAT）家族的成员，它通过其固有的蛋白乙酰转移酶和RNA乙酰转移酶活性，在多种细胞过程中发挥关键作用，例如细胞有丝分裂调控、DNA损伤后反应、自噬和细胞凋亡调控、核糖体生物合成、RNA修饰以及其他相关通路。此外，NAT10与肿瘤的发病机制、希特林-高夫特早衰综合征（HGPS）、系统性红斑狼疮、肺纤维化、抑郁症以及宿主－病原体相互作用密切相关^[1]。

图1 NAT10基因催化特征、生物学功能和在相关疾病中的作用^[1]

功能与作用机制：双线操作的微调大师

NAT10基因的“多才多艺”体现在它能同时在两条战线上进行操作：

● 蛋白乙酰化

Nε-乙酰化，也称为"乙酰化"，是一种普遍存在且广泛的可逆的蛋白质翻译后修饰，根据修饰底物的不同可分为组蛋白乙酰化和非组蛋白乙酰化修饰。NAT10能将乙酰基转移到组蛋白上，特异性地催化其乙酰化。NAT10也可以催化非组蛋白乙酰化修饰，如微管蛋白、P53蛋白等。总之，NAT10通过组蛋白和非组蛋白乙酰化参与多种细胞生理和病理过程，并在细胞生命活动中发挥重要作用。

图2 NAT10作为蛋白乙酰化酶的作用^[1]

● RNA乙酰化

RNA修饰在多种生物学过程中扮演着至关重要的角色，包括RNA结构的建立、稳定性的维持、剪接、标记、运输和翻译。其中，ac4C修饰在原核生物和真核生物中广泛存在。而NAT10是唯一被发现的负责RNA乙酰化的修饰酶，它是细胞中催化ac4C RNA修饰的关键“书写器”。这是NAT10最核心、最有趣的角色，它能对多种RNA（tRNA、rRNA和mRNA）进行ac4C修饰，来调控基因表达，进而在多种生物过程中发挥作用，如小鼠精子发生、小鼠卵母细胞分裂和成熟，同时还参与调节间充质干细胞的成骨分化。

图3 NAT10作为RNA乙酰化酶的作用^[1]

简而言之，NAT10不需要改变基因的DNA蓝图，它只需对自己选中的分子进行简单的“化学编辑”，就能决定哪些基因的“产物”可以更多、更久地存在，从而有力地调控细胞的生理状态。

NAT10与疾病的关系：亦正亦反？

一旦这位“指挥家”失控，整个“乐团”就会奏出不和谐的噪音，导致疾病。

● 癌症：NAT10可以乙酰化某些下游靶点，影响上皮间质转化（EMT），并调节细胞周期和凋亡。这些事件进而影响肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭和药物耐药性。因此，它已成为一个热门的抗癌新靶点。

图4 NAT10在不同人类癌症中的作用机制^[2]

● 早衰症（HGPS）：HGPS是一种罕见但破坏性极大的遗传疾病，其特征为局部早衰，心血管疾病是其主要死亡原因。HGPS患者的细胞会积累progerin，这是一种永久性法尼基化的、有毒性Lamin A形式，会破坏细胞核形态和染色质组织，导致DNA损伤积累和衰老。抑制N-乙酰转移酶10（NAT10）的酶活性，可改善HGPS细胞缺陷^[3]。

● 纤维化疾病：NAT10可能通过促进转化生长因子β1（TGFB1）表达来促进细胞增殖。长期暴露于直径小于2.5 µm的颗粒物（PM2.5）会增加NAT10的表达水平，进而增强TGFB1 mRNA的ac4C修饰和稳定性。这最终导致TGFB1 mRNA和蛋白表达水平升高，从而在肺上皮细胞中引发上皮间质转化（EMT）以及肺纤维化的发展^[4]。

● 病毒感染：某些病毒（如甲型流感病毒）会“劫持”宿主细胞的NAT10，利用其ac4C修饰功能来稳定病毒mRNA并增强其蛋白翻译效率，从而促进病毒复制。抑制NAT10能有效抑制病毒复制^[5]。

未来潜力：一座待挖掘的金矿