B6-hGDF15小鼠

生长分化因子15（GDF15）基因编码一种属于TGF-β（转化生长因子－β）超家族的分泌配体。在TGFβ信号通路中，TGFβ超家族配体与TGFβⅡ型受体（TβRⅡ）结合，导致TGFβⅠ型受体（TβRⅠ）磷酸化，形成异二聚体细胞表面复合物。这种磷酸化进一步诱导SMAD蛋白发生丝氨酸磷酸化。SMAD蛋白是细胞内蛋白，经TGFβ与受体的相互作用后被转运到细胞核内并调节基因转录 ^[1]。GDF15基因编码的前体蛋白经过蛋白水解处理后，生成二硫键同源二聚体的各个亚基。该蛋白在多种细胞类型中广泛表达，是一种多效应细胞因子，参与细胞损伤后的应激反应程序。其表达水平的增加与组织缺氧、炎症、急性损伤和氧化应激等疾病状态相关。GDF15血清水平的升高被认为是癌症进展的潜在生物标志物，在结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和甲状腺癌等多种肿瘤细胞中过表达，MIC-1/GDF15可能是介导癌症、肥胖和慢性炎症之间相互作用的重要分子 ^[2-3]。除病理状态外，GDF15在各种情况下都会有较高的表达，因此不能仅将GDF15视为病理的生物标志物。有研究认为GDF15可能在炎症和损伤后对心脏、肝脏、肾脏和肺部起到保护作用 ^[4]。

GDF15作为代谢疾病、心血管疾病和肿瘤等疾病的重要标志物，已被证实具有成为治疗性靶点的潜力。GDF15可通过激活后脑GFRAL-RET受体而减少食物摄入量，诱导恶心或催吐神经回路来引发厌食症，已成为抗肥胖疗法的一个热门靶点 ^[5]。此外，它还对化疗引起的副作用有促进作用。GDF15中和是一种潜在的治疗方法，可减轻铂类化疗引起的厌食和体重减轻 ^[6]。研究证实一种治疗性拮抗单克隆抗体可通过阻止GDF15驱动的RET与细胞表面GFRAL的相互作用来抑制RET信号传导，从而治疗可逆转肿瘤小鼠体内的过度脂质氧化并防止癌症恶病质 ^[7]。随着越来越多的研究证明GDF15成为下一个明星靶点的潜力，动物实验作为研究中必不可少的一环，构建相应靶点的动物模型具有重大意义。

本品系是通过基因编辑技术将小鼠Gdf15基因中编码内源结构域的序列替换为人GDF15基因中编码结构域的序列，获得表达人源GDF15蛋白的模型。B6-hGDF15小鼠可用于代谢疾病、心血管疾病和肿瘤发生发展等研究，助力GDF15靶向药物的研发、筛选和临床前药理药效评估。