B6-hSMN2 (SMA) 小鼠

脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是由脊髓前角细胞运动神经元变性引起的常染色体隐性遗传病，以严重进行性肌无力和肌萎缩为特征，影响控制人体进行呼吸、爬行、走动和头颈控制以及吞咽等活动的肌肉，进而增加患者罹患肺炎和呼吸道感染的风险。SMA是婴幼儿期最常见的致死性神经遗传病，人群发病率为1/6,000～1/10,000，是罕见病中的常见疾病之一。

SMN1基因编码的生存运动神经元（SMN）蛋白是真核细胞生物生存所必需的管家蛋白，负责运动神经元存活的维持，SMN1双等位基因致病性突变可导致SMA的发生。人体中存在和SMN1基因高度同源SMN2基因，两者仅存在几个碱基序列的差异，SMN2基因在7号外显子剪接增强子处存在（c.840C>T）突变使SMN2 Pre-mRNA的可变剪接模式与SMN1不同，导致生成的多数SMN2 mRNA缺少第7个外显子，编码功能缺失的SMN截断蛋白，并在细胞内迅速降解 ^[1]。仅有部分SMN2 Pre-mRNA（10%~15%）能被剪切为全长mRNA，编码具有正常功能的SMN蛋白。约95%的SMA患者携带SMN1第7号外显子纯合缺失突变或使SMN1转为SMN2的突变，SMN2表达无法代偿体内SMN蛋白的缺失，导致疾病的发生 ^[2]。目前已获批的药物主要通过补充SMN1基因或靶向调节SMN2选择性剪切来治疗SMA。SMN2靶向治疗通过改变其剪切方式以增加SMN全长蛋白的表达 ^[3]。小鼠作为最普遍的临床前实验对象，只存在Smn1基因且Smn1纯合敲除致死，因此，构建出可模拟人类SMA致病机理且符合人类疾病进程的小鼠模型对靶向药物等多种疗法的开发和验证至关重要，全人源化动物模型的应用有助于推动SMA相关的潜在疗法向临床试验进一步转化。

本模型为SMN2基因人源化模型，利用基因编辑技术将小鼠内源性Smn1基因替换为人源SMN2基因片段，可在小鼠体内模拟SMA患者的致病机理。在该模型中，小鼠Smn1基因被人源SMN2基因取代，由于SMN2基因主要产生7号外显子缺失的SMNΔ7蛋白而非全长SMN蛋白，人源化SMN2基因无法完全弥补Smn1缺失所导致的异常，使模型表现为SMA样表型。此外，由于不同亚型的SMA与SMN2拷贝数相关，本模型可以与在6号染色体中插入SMN2基因的Rosa26-hSMN2小鼠交配来增加小鼠体内SMN2拷贝数，以提升模型的生存周期，并模拟不同SMA亚型，可用于更多相关的致病机理和药物临床前研究。