智鼠故事 
H11-Alb-hTTR*V50M小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
H11-Alb-hTTR*V50M
产品编号
C001525
品系全称
C57BL/6NCya-Igs2em1(Alb-hTTR*V50M)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya
补充
本产品为HUGO-GT® (Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy) 系列小鼠
使用本品系发表的文献需注明： H11-Alb-hTTR*V50M mice (Catalog C001525) were purchased from Cyagen.
产品类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
基因别称
CTS，TTN，ATTR，CTS1，PALB，TBPA，HEL111，HsT2651
NCBI ID
染色体号
Chr 18
MGI ID
更多详情
品系介绍
转甲状腺素蛋白淀粉样变性（Transthyretin amyloidosis，ATTR）是一种蛋白质紊乱疾病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）在全身器官和组织中的异常积累而引起，主要影响外周神经系统和心脏 [1], 遗传性ATTR（ATTRv）是由TTR基因的遗传突变导致的。TTR基因编码转甲状腺素蛋白（TTR），也称为前白蛋白（Prealbumin），该蛋白主要在肝脏合成，少部分形成于脑部的脉络丛或眼底的感光组织（如视网膜）。TTR是一种运输蛋白，正常生理条件下以同源四聚体的形式存在于外周血中，参与甲状腺素和视黄醇结合蛋白的运输。
目前已发现的TTR突变体超130种，其中Val50Met（V50M）突变（也被描述为c.148G>A或V30M）是遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（Transthyretin amyloidosis with polyneuropathy，ATTRv-PN）患者中最常见的突变 [2-6]。大多数携带Val50Met的ATTRv患者若未经治疗，在确诊后10至15年内会发展为全身残疾甚至死亡，其神经系统症状还可能伴有胃肠道功能损害、心肌病、肾病或眼部沉积 [7]。
ATTR的治疗方法主要是抑制突变型TTR基因mRNA的产生或稳定TTR蛋白四聚体的结构。现阶段，靶向TTR的治疗研究领域中已先后涌现出ASO药物、siRNA药物以及基于CRISPR的基因疗法等多种创新型治疗管线。小核酸药物头部企业Ionis研发的Inotersen Sodium通过靶向TTR mRNA 3’端非翻译区的保守序列，诱导mRNA降解以降低肝细胞TTR合成，是该疾病首个获批上市的ASO药物 [8]。由于大多数ASO、siRNA和基于CRISPR的疗法均作用于人源TTR基因，将小鼠基因进行人源化修饰将有助于加速靶向TTR的疗法迈入临床阶段。
本品系是小鼠Ttr基因人源化模型，利用基因编辑技术在H11安全位点处敲入由小鼠Alb启动子（肝脏特异性启动子）驱动的携带V50M突变的人源TTR基因片段，不影响鼠源Ttr基因的表达，可用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTRv-PN）的研究。该模型纯合子是可存活且可育的。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可针对不同点突变提供定制服务以满足广大研发人员的药效学等实验需求。
参考文献
Saraiva M J M ,Birken S, Costa P P, et al. Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin)[J]. Journal of Clinical Investigation, 1984, 74(1):104-119.
Jacobson D R, Mcfarlin D E, Kane I, et al. Transthyretin Pro55, a variant associated with early-onset, aggressive, diffuse amyloidosis with cardiac and neurologic involvement[J]. 1992, 89(3):353-356.
Tongtong Cui, Bojin Li, Wei Li, NTLA-2001: opening a new era for gene therapy, Life Medicine, Volume 1, Issue 2, October 2022, Pages 49–51.
Paula Gonçalves, Helena Martins, Susete Costelha, Luis F. Maia & Maria Joao Saraiva (2016) Efficiency of silencing RNA for removal of transthyretin V30M in a TTR leptomeningeal animal model, Amyloid, 23:4, 249-253.
Habtemariam BA, Karsten V, Attarwala H, Goel V, Melch M, Clausen VA, Garg P, Vaishnaw AK, Sweetser MT, Robbie GJ, Vest J. Single-Dose Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Transthyretin Targeting N-acetylgalactosamine-Small Interfering Ribonucleic Acid Conjugate, Vutrisiran, in Healthy Subjects. Clin Pharmacol Ther. 2021 Feb;109(2):372-382.
Connors LH, Lim A, Prokaeva T, Roskens VA, Costello CE. Tabulation of human transthyretin (TTR) variants, 2003. Amyloid. 2003 Sep;10(3):160-84.
Keam, S.J. Inotersen: First Global Approval. Drugs 78, 1371–1376 (2018).
构建方案
将Alb promoter-Human TTR Genomic DNA（1号外显子-4号外显子下游）插入至H11安全位点（Eif4enif1基因上游，Drg1基因下游）处，并在人源TTR基因2号外显子处引入p.V50M（GTG to ATG）点突变。
图1. H11-Alb-hTTR*V50M小鼠基因编辑打靶示意图。
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