B6-hTTR小鼠

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（Transthyretin amyloidosis，ATTR）是一种蛋白质紊乱疾病，由错误折叠的转甲状腺素蛋白（Transthyretin，TTR）在全身器官和组织中的异常积累而引起，主要影响外周神经系统和心脏 ^[1]。ATTR可分为遗传性ATTR和野生型ATTR，其中遗传性ATTR是由TTR基因的遗传突变导致的。TTR基因编码转甲状腺素蛋白（TTR），也称为前白蛋白（Prealbumin），该蛋白主要在肝脏合成，少部分形成于脑部的脉络丛或眼底的感光组织（如视网膜）。TTR是一种运输蛋白，正常生理条件下以同源四聚体的形式存在于外周血中，参与甲状腺素和视黄醇结合蛋白的运输。TTR基因突变会导致可遗传的家族性淀粉样变性病，如转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（Transthyretin Cardiac Amyloidosis Myocardiopathy，ATTR-CM）和转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（Transthyretin Amyloid Polyneuropathy，ATTR-PN），其致病机制是结构不稳定的异常TTR蛋白四聚体在外周神经系统、心脏、眼部、肾脏和脑膜等组织中发展为病理聚集，形成不溶性淀粉样沉积，最终引发ATTR。

ATTR-CM和ATTR-PN的治疗方法主要是抑制突变型TTR基因mRNA的产生或稳定TTR蛋白四聚体的结构。现阶段，靶向TTR的治疗研究领域中已先后涌现出ASO药物、siRNA药物以及基于CRISPR的基因疗法等多种创新型治疗管线。小核酸药物头部企业Ionis研发的Inotersen Sodium通过靶向TTR mRNA 3’端非翻译区的保守序列，诱导mRNA降解以降低肝细胞TTR合成，是该疾病首个获批上市的ASO药物 ^[2]。由于大多数ASO、siRNA和基于CRISPR的疗法均作用于人源TTR基因，考虑到动物和人在基因上的差异性，将小鼠基因进行人源化修饰将有助于加速靶向TTR的疗法迈入临床阶段。本品系是小鼠Ttr基因人源化模型，可用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病（ATTR）的研究 ^[3-6]。该模型纯合子是可存活且可育的。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型、转基因疾病模型，也可针对不同点突变提供定制服务以满足广大研发人员的药效学等实验需求。