B6-hFUS*R521C小鼠

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）又称渐冻人症，是一种致命的渐进性神经退行性疾病。该疾病是由中枢神经系统内控制骨骼肌的运动神经元退化和死亡所致，从而引起肌肉逐渐衰弱、萎缩，最后大脑完全丧失控制随意运动的能力 ^[1]。与阿尔茨海默病不同，ALS并不一定会影响高级神经活动，相反，晚期患者可保持清晰的思维，保留发病前的记忆、人格和智力。已经明确的ALS致病基因包括SOD1、ALS2、TARDBP和FUS基因等。

FUS是一种多功能的DNA/RNA结合蛋白，通常定位于细胞核内，但也可在细胞核与细胞质中穿梭。FUS蛋白在RNA转录、剪接以及microRNA加工等过程中发挥重要作用。FUS基因的突变与额颞叶脑退行性病变/痴呆（FTLD-FUS）和肌萎缩侧索硬化症（ALS-FUS）密切相关。通常ALS-FUS患者的组织病理学特征是脊髓神经元和神经胶质细胞中的FUS蛋白错误定位到细胞质中，并形成FUS阳性包涵体。然而从目前的病例看来，只有一部分患者会出现FUS错定位现象，FUS突变体的核功能改变也能引发ALS。FUS病理小鼠能在没有细胞质病理变化甚至没有明显错定位的情况下引发神经退行性病变，这有力地表明了FUS突变体的核毒性功能可能是潜在的致病机制。经研究，在家族性ALS和散发性ALS患者中发现了50多种FUS基因突变，其中绝大多数呈常染色体显性遗传 ^[2]。FUS基因R521C突变产生的突变FUS蛋白可与野生型（WT）FUS蛋白形成稳定复合物并干扰正常蛋白相互作用，引发DNA损伤并且在小鼠大脑和脊髓中表现出树突和突触表型异常。有证据表明，FUS-R521C小鼠负责调控树突生长和突触功能的基因存在转录和剪接缺陷 ^[3]。

现阶段在研的FUS靶向药物主要为基因治疗药物，如反义寡核苷酸（ASO）。由Ionis开发的ASO药物（ION363）已进入临床3期，该药物可有效降低疾病小鼠中FUS的异常表达 ^[4]。大多数基因治疗手段均作用于人源基因，考虑到动物和人在基因上的差异性，将小鼠基因进行人源化修饰将有助于推动靶向FUS的基因疗法加速迈入临床阶段。本模型为小鼠Fus基因人源化模型，利用基因编辑技术将小鼠内源性Fus基因替换为携带R521C突变的人源FUS基因片段。B6-hFUS*R521C小鼠可用于肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）和额颞叶脑退行性病变/痴呆（FTLD）的研究。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可针对不同点突变提供定制服务，以满足广大研发人员关于ALS的药效学等实验需求。