智鼠故事 
huUSH2A(E10-15)-c.2299delG/huUSH2A(E10-15)小鼠
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产品名称
huUSH2A(E10-15)-c.2299delG/huUSH2A(E10-15)
产品编号
C002046
品系全称
C57BL/6JCya-Ush2atm2(hUSH2A*c.2299delG)/Ush2atm1(hUSH2A Exon 10-15)/Cya
品系背景
C57BL/6JCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huUSH2A(E10-15)-c.2299delG/huUSH2A(E10-15) mice (Catalog C002046) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
USH2A
基因别称
US2，RP39，USH2，dJ1111A8.1
NCBI ID
染色体号
Chr 1 (Human)
MGI ID
更多详情
品系介绍
USH2A基因编码Usherin蛋白，该蛋白含有层粘连蛋白EGF基序、五肽域及多个纤连蛋白Ⅲ型基序，主要表达于基底膜，参与内耳和视网膜的发育及稳态维持。Usherin在内耳毛细胞的发育和听觉信号传导中起关键作用，在视网膜基底膜中通过与纤连蛋白相互作用调控粘附功能。USH2A基因突变会干扰内耳毛细胞的正常发育和维持，导致视网膜基底膜纤连蛋白装配异常，削弱其粘附功能，从而引发听力障碍和视网膜色素变性（RP）症状。USH2A是导致Usher综合征Ⅱ型（USH2）的主要致病基因，约75%至90%的USH2患者携带USH2A基因突变 [1]。USH2A基因第13号外显子是Usher综合征致病突变的热点区域，包括c.2299delG和c.2276G>T两种最常见的突变，现有的多项疗法研究也同样针对该区域。c.2299delG突变由于移码和提前终止密码子，产生正常转录本大小的85%的截短蛋白，导致Usherin蛋白功能缺失 [2-5]。USH2患者听力损害较轻至中重度，无前庭功能障碍，成年后出现视网膜色素变性（RP）。目前，Usher综合征尚无有效治疗手段，研究其致病基因并开发基因治疗策略是未来研究的重点方向。
huUSH2A(E10-15)-c.2299delG/huUSH2A(E10-15)小鼠是通过huUSH2A(E10-15)-c.2299delG小鼠（产品编号：C001850）与huUSH2A(E10-15)小鼠（产品编号：C001554）杂交获得的人源化疾病突变模型。本模型为携带c.2299delG致病突变的杂合型人源化Ush2a小鼠，其中一条等位基因为无突变的人源USH2A（E10-15），另一条等位基因为携带c.2299delG点突变的人源USH2A（hUSH2A*c.2299delG）。该模型可用于USH2A基因功能研究、c.2299delG突变致病机制解析，以及ASO、基因编辑等靶向USH2A治疗策略的药效评价与作用机制研究，为Usher综合征Ⅱ型（USH2）及相关遗传性视网膜疾病创新疗法的开发提供重要的临床前研究平台。
参考文献
McGee TL, Seyedahmadi BJ, Sweeney MO, Dryja TP, Berson EL. Novel mutations in the long isoform of the USH2A gene in patients with Usher syndrome type II or non-syndromic retinitis pigmentosa. J Med Genet. 2010 Jul;47(7):499-506.
Pendse ND, Lamas V, Pawlyk BS, Maeder ML, Chen ZY, Pierce EA, Liu Q. In Vivo Assessment of Potential Therapeutic Approaches for USH2A-Associated Diseases. Adv Exp Med Biol. 2019;1185:91-96. doi: 10.1007/978-3-030-27378-1_15. PMID: 31884594.
Yan D, Ouyang X, Patterson DM, Du LL, Jacobson SG, Liu XZ. Mutation analysis in the long isoform of USH2A in American patients with Usher Syndrome type II. J Hum Genet. 2009 Dec;54(12):732-8. doi: 10.1038/jhg.2009.107. Epub 2009 Oct 30. PMID: 19881469; PMCID: PMC4511341.
Dreyer B, Tranebjaerg L, Brox V, Rosenberg T, Möller C, Beneyto M, Weston MD, Kimberling WJ, Cremers CW, Liu XZ, Nilssen O. A common ancestral origin of the frequent and widespread 2299delG USH2A mutation. Am J Hum Genet. 2001 Jul;69(1):228-34. doi: 10.1086/321269. Epub 2001 Jun 8. Erratum in: Am J Hum Genet 2001 Oct;69(4):922. PMID: 11402400; PMCID: PMC1226039.
Dulla K, Slijkerman R, van Diepen HC, Albert S, Dona M, Beumer W, Turunen JJ, Chan HL, Schulkens IA, Vorthoren L, den Besten C, Buil L, Schmidt I, Miao J, Venselaar H, Zang J, Neuhauss SCF, Peters T, Broekman S, Pennings R, Kremer H, Platenburg G, Adamson P, de Vrieze E, van Wijk E. Antisense oligonucleotide-based treatment of retinitis pigmentosa caused by USH2A exon 13 mutations. Mol Ther. 2021 Aug 4;29(8):2441-2455. doi: 10.1016/j.ymthe.2021.04.024. Epub 2021 Apr 23.
构建方案
huUSH2A(E10-15)-c.2299delG/huUSH2A(E10-15)小鼠是通过huUSH2A(E10-15)-c.2299delG小鼠（产品编号：C001850）与huUSH2A(E10-15)小鼠（产品编号：C001554）杂交获得的人源化疾病突变模型。
图1. huUSH2A(E10-15)小鼠基因编辑策略示意图。小鼠Ush2a基因中第9号外显子至第14号外显子及其侧翼序列被人类USH2A基因中第10号外显子至第15号外显子及其侧翼序列取代*。
*注：小鼠Ush2a基因起始密码子位于1号外显子上，人类USH2A基因起始密码子位于2号外显子上。因此，人类USH2A基因中10-15号外显子在小鼠Ush2a基因中的对应区域为9-14号外显子。
*注：小鼠Ush2a基因起始密码子位于1号外显子上，人类USH2A基因起始密码子位于2号外显子上。因此，人类USH2A基因中10-15号外显子在小鼠Ush2a基因中的对应区域为9-14号外显子。
图2. huUSH2A(E10-15)-c.2299delG小鼠基因编辑策略。c.2299delG点突变被引入至人类USH2A基因第13号外显子中。
