B6-hUSH2A (E10-15)小鼠

Usher综合征（USH），又称遗传性耳聋-色素性视网膜炎综合征或视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征，是一种具有遗传异质性的常染色体隐性遗传病。患者主要表现为先天性感音神经性聋、渐进性视网膜色素变性及视力障碍。USH是导致耳聋伴眼盲的最常见疾病，发病率约为1/5,000至1/16,000。根据发病年龄及是否影响听力和前庭功能，USH分为三型：Ⅰ型（USH1）、Ⅱ型（USH2）和Ⅲ型（USH3）。USH1患者自幼几乎全聋，伴有前庭功能障碍，成年前出现视网膜色素变性（RP）；USH2患者听力损害较轻至中重度，无前庭功能障碍，RP症状多在成年后出现；USH3患者出生时听力正常，后期逐渐丧失听力并出现RP。USH1最为严重，USH2最为常见，各占40%-50%。由于USH2的病程和诊断不足，其实际发病率可能高于当前估计。USH2A是导致USH2的主要致病基因，约75%至90%的USH2患者携带USH2A基因突变 ^[1]。USH2A基因编码Usherin蛋白，该蛋白含有层粘连蛋白EGF基序、五肽域及多个纤连蛋白Ⅲ型基序，主要表达于基底膜，参与内耳和视网膜的发育及稳态维持。Usherin在内耳毛细胞的发育和听觉信号传导中起关键作用，在视网膜基底膜中通过与纤连蛋白相互作用调控粘附功能。USH2A基因突变会干扰内耳毛细胞的正常发育和维持，导致视网膜基底膜纤连蛋白装配异常，削弱其粘附功能，从而引发听力障碍和RP症状。

目前，Usher综合征尚无有效治疗手段，研究其致病基因并开发基因治疗策略是未来研究的重点方向。尽管基因治疗研究仍处于临床前阶段，反义寡核苷酸（ASO）和CRISPR基因编辑技术正在逐步发展。ProQR Therapeutics公司开发的QR-421a是一种基于RNA的寡核苷酸药物，旨在针对USH2A基因第13号外显子突变所致的Usher综合征及非综合征性RP，通过外显子跳跃修复第13号外显子的缺失，恢复Usherin蛋白的正常表达。由于ASO和CRISPR疗法均靶向人USH2A基因，开发有效的基因人源化小鼠模型对于加速基因治疗的临床应用至关重要。USH2A基因第13号外显子是Usher综合征致病突变的热点区域，包括c.2299delG和c.2276G>T两种最常见的突变，现有的多项疗法研究也同样针对该区域 ^{[2-4, 6]}。B6-hUSH2A(E10-15)小鼠通过将人USH2A基因第10号至第15号外显子及其侧翼序列替换小鼠Ush2a基因的对应序列获得，纯合小鼠可存活且可育，可用于Usher综合征致病机制研究及药物临床前评估。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型，也可针对不同点突变提供定制服务，以满足广大研发人员关于Usher综合征的药效学等实验需求。