huELP1-c.2204+6T>C小鼠

家族性自主神经功能异常（Familial Dysautonomia, FD），又称Riley-Day综合征或遗传性感觉和自主神经病Ⅲ型（Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy Type Ⅲ, HSAN Ⅲ），是一种罕见的常染色体隐性遗传神经系统疾病。该疾病主要由于自主神经系统和感觉神经系统发育及功能异常导致，患者可表现为多汗、间歇性高血压、流涎、腺体分泌异常、吞咽困难、大小便功能障碍、呼吸困难及周期性呕吐等自主神经功能紊乱症状，同时伴随发育迟缓、智力障碍和骨质疏松等躯体异常表现。FD的发生主要与外周感觉神经元和自主神经元发育缺陷相关，其中延伸因子复合体蛋白1（Elongator complex protein 1, ELP1）基因（又称IKBKAP）双等位基因突变是该疾病最主要的遗传因素之一。ELP1是延伸复合体（Elongator complex）的核心组成亚基，该复合体参与多种tRNA修饰过程，在神经元发育、存活及功能维持中发挥重要作用。ELP1功能缺失会导致ELP1蛋白水平降低或异常，进而影响神经元功能并引起神经损伤，最终导致家族性自主神经功能异常（FD）的发生 ^[1]。c.2204+6T>C是导致家族性自主神经功能异常（FD）的最常见致病性剪接位点突变，也是该疾病最具代表性的创始突变之一。在Ashkenazi（德系）犹太裔人群中，约99%的FD患者携带该特定剪接位点突变 ^[2]。

huELP1-c.2204+6T>C小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化突变模型，将小鼠Elp1基因19号外显子上游至22号外显子下游的序列替换为人源ELP1基因对应序列，并在人源ELP1基因20号内含子中引入c.2204+6T>C突变。该品系纯合致死。该模型可用于研究人类ELP1 c.2204+6T>C突变的致病机制，家族性自主神经功能异常（FD）疾病机制，以及靶向疗法的筛选、研发和药效评估。