智鼠故事 
B6-huDNM2小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
B6-huDNM2
产品编号
C001861
品系全称
C57BL/6NCya-Dnm2tm1(hDNM2)/Cya
品系背景
C57BL/6NCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： B6-huDNM2 mice (Catalog C001861) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
基因别称
DYN2，CMT2M，DYNII，LCCS5，CMTDI1，CMTDIB，DI-CMTB
NCBI ID
染色体号
Chr 19
MGI ID
更多详情
品系介绍
DNM2基因编码dynamin-2蛋白，这是一种关键的GTP酶，通过水解GTP提供能量，在细胞膜重塑和囊泡运输中发挥核心作用。它通过“收紧”并切割细胞膜颈部，驱动囊泡形成与释放，这一过程对维持细胞功能至关重要。在肌肉细胞中，dynamin-2的功能尤为突出，不仅参与基本内吞过程，还负责维持T管系统的结构完整性——T管是传递神经信号、引发肌肉收缩的关键膜结构——并与肌动蛋白等骨架蛋白相互作用，以保持肌纤维的结构稳定 [1-2]。DNM2基因突变会导致一系列肌肉疾病，其中最突出的是中心核肌病（CNM）。中心核肌病（CNM）是一组异质性疾病，根据遗传模式分为X连锁隐性型（MTM1相关）、常染色体显性型（DNM2相关）和常染色体隐性型（BIN1或RYR1相关）。DNM2-CNM是最常见的常染色体显性形式，临床表现多样，从新生儿期严重发作到成年期缓慢进展。其临床特征包括肌无力、面部及眼肌受累、呼吸障碍等，组织学上肌肉活检显示纤维中核异常集中在中央位置，伴随肌纤维大小不均和纤维化 [2-4]。
与多数功能缺失型突变不同，DNM2-CNM主要由功能获得性（gain-of-function）突变引起，常见如R465W、R369W和S619L等位点，导致dynamin-2蛋白GTP酶活性异常升高、过度聚合，进而破坏内吞过程、T管结构与钙稳态，引起自噬紊乱和肌核定位异常，最终导致进行性肌肉退化 [4-6]。当前治疗策略集中于抑制DNM2的过度表达。反义寡核苷酸（ASO）疗法已成为最具前景的方向，例如药物IONIS-DNM2-2.5Rx可特异性沉默DNM2 mRNA，在临床前模型中显著改善肌肉功能、修复T管缺陷并延长生存期，目前已获得美国FDA的快速通道资格和孤儿药认定，展现出良好的转化潜力 [7-8]。
B6-huDNM2小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，将小鼠Dnm2基因从ATG起始密码子至TAG终止密码子的序列替换为人源DNM2基因从ATG起始密码子至3'UTR的序列。该品系雄性纯合子无生殖能力。B6-huDNM2小鼠可用于中心核肌病（CNM）的机制研究及DNM2靶向药物的临床前研究。
参考文献
Gómez-Oca R, Edelweiss E, Djeddi S, Gerbier M, Massana-Muñoz X, Oulad-Abdelghani M, Crucifix C, Spiegelhalter C, Messaddeq N, Poussin-Courmontagne P, Koebel P, Cowling BS, Laporte J. Differential impact of ubiquitous and muscle dynamin 2 isoforms in muscle physiology and centronuclear myopathy. Nat Commun. 2022 Nov 11;13(1):6849.
Rimoldi M, Velardo D, Zanotti S, Ripolone M, Del Bo R, Ciscato P, Napoli L, Corti S, Comi GP, Ronchi D. A novel DNM2 variant associated with centronuclear myopathy: a case report. Front Genet. 2025 Apr 7;16:1559773.
Romero NB. Centronuclear myopathies: a widening concept. Neuromuscul Disord. 2010 Apr;20(4):223-8.
Hayes LH, Perdomini M, Aykanat A, Genetti CA, Paterson HL, Cowling BS, Freitag C, Beggs AH. Phenotypic Spectrum of DNM2-Related Centronuclear Myopathy. Neurol Genet. 2022 Oct 25;8(6):e200027.
Gómez-Oca, R., Cowling, B. S., & Laporte, J. (2021). Common Pathogenic Mechanisms in Centronuclear and Myotubular Myopathies and Latest Treatment Advances. International Journal of Molecular Sciences, 22(21), 11377.
Böhm J, Biancalana V, Dechene ET, Bitoun M, Pierson CR, Schaefer E, Karasoy H, Dempsey MA, Klein F, Dondaine N, Kretz C, Haumesser N, Poirson C, Toussaint A, Greenleaf RS, Barger MA, Mahoney LJ, Kang PB, Zanoteli E, Vissing J, Witting N, et, al. Mutation spectrum in the large GTPase dynamin 2, and genotype-phenotype correlation in autosomal dominant centronuclear myopathy. Hum Mutat. 2012 Jun;33(6):949-59.
Tasfaout H, Buono S, Guo S, Kretz C, Messaddeq N, Booten S, Greenlee S, Monia BP, Cowling BS, Laporte J. Antisense oligonucleotide-mediated Dnm2 knockdown prevents and reverts myotubular myopathy in mice. Nat Commun. 2017 Jun 7;8:15661.
Buono S, Ross JA, Tasfaout H, Levy Y, Kretz C, Tayefeh L, Matson J, Guo S, Kessler P, Monia BP, Bitoun M, Ochala J, Laporte J, Cowling BS. Reducing dynamin 2 (DNM2) rescues DNM2-related dominant centronuclear myopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Oct 23;115(43):11066-11071.
构建方案
将小鼠Dnm2基因从ATG起始密码子至TAG终止密码子的序列替换为人源DNM2基因从ATG起始密码子至3'UTR的序列，rBG pA元件被敲入至人源DNM2 3'UTR下游。
图1. B6-huDNM2小鼠基因编辑策略。
