CNS肝外小核酸递送：血脑屏障技术、治疗靶点与人源化模型验证

肝外小核酸为什么成为新的研发方向？

过去十余年，小核酸药物的递送技术已在肝脏完成成熟验证。以GalNAc-siRNA为代表的肝细胞靶向体系，依托ASGPR介导的高效内吞，支撑了多款siRNA药物获批。截至2026年7月，已有7款采用GalNAc肝细胞靶向递送的siRNA药物获得FDA批准，肝脏因此成为目前小核酸药物开发最成熟的组织之一 [1]。随着肝内路径逐步稳定，研发重点开始转向肝外组织。中枢神经系统、骨骼肌、心肌、脂肪、肺、肾脏、眼及免疫细胞等的精准递送，成为扩展可成药靶点空间的关键技术方向。Nature Reviews Drug Discovery近期将肝外寡核苷酸递送的临床转化与商业可行性作为独立议题讨论，反映出该方向已由早期探索进入平台转化与产业验证阶段 [2]。

图1. 小核酸药物肝内及肝外组织递送技术成熟度 [1]。

这一变化在近期产业动态中已有直接体现。对近3个月代表性小核酸临床进展、融资、授权交易及递送平台合作事件的不完全梳理显示，在28项代表性事件中，至少16项明确涉及CNS、骨骼肌/心肌、脂肪、肾脏、皮肤等肝外组织或肝外递送，占比约57%；若进一步聚焦递送平台融资、BD合作与临床递送验证，肝外布局更为集中。

图2. 近三个月肝外小核酸药物及递送领域代表性产业进展。

Roche引进Rona Therapeutics利用肝外递送平台开发的ALK7 RNAi项目 [3]、Soufflé Therapeutics围绕REMEDY^™细胞特异性肝外寡核苷酸递送平台完成1.35亿美元B轮融资 [4]，以及Arrowhead首次披露其皮下注射siRNA管线ARO-MAPT跨越血脑屏障并在人体实现显著Tau降低 [5]，均为近期代表性事件。针对脂肪、肌肉、心脏、肾脏等组织的受体介导递送、抗体/配体偶联及组织特异性LNP等技术路线，也持续获得资本与大型药企合作支持。

图3. 近三个月肝脏及其他小核酸药物领域代表性产业进展。

小核酸药物由肝脏走向不同组织与细胞后，研发对象由单一治疗靶点扩展为“治疗靶点 + 递送靶点”两套相互关联的体系。一方面需要寻找具有明确疾病机制、适合通过siRNA、ASO、saRNA等方式调控的肝外治疗靶点；另一方面，TfR1、CD98HC、LRP家族以及不同组织与细胞表面的内化受体，成为决定药物能否进入目标组织的关键递送靶点。对于抗体偶联寡核苷酸、受体介导递送等具有物种特异性的策略而言，递送受体的跨物种差异以及治疗靶点本身的序列与药理学差异，进一步增加了临床前评价对人源化模型的需求。

围绕肝外小核酸药物研发，我们已系统梳理CNS、肺、肾、骨骼肌/心肌、脂肪等主要肝外组织的近百个潜在治疗靶点，并整理超过230项肝外递送平台及递送策略。在这一过程中，我们也持续关注不同组织中治疗靶点、递送技术、代表性药物管线及临床转化进展，希望将这些快速演进的市场与学术前沿信息进行系统整理并与大家分享，同时结合临床前研究中值得关注的关键问题与研究工具，呈现肝外小核酸研发的整体进展。

本期首先聚焦中枢神经系统（CNS），从跨血脑屏障（BBB）递送技术与CNS小核酸治疗靶点两端展开，结合代表性研发管线与最新进展，梳理这一领域当前的主要研发路径及临床前研究关注点。

CNS小核酸如何跨越血脑屏障？从TfR1到多受体穿梭

跨越BBB的递送路径：TfR1完成临床转化，并进一步向多受体与脑内滞留延伸

对于CNS小核酸药物而言，如何将药物有效递送至脑和脊髓中的目标细胞仍是核心挑战。ASO、siRNA等寡核苷酸难以自行跨越血脑屏障（BBB），目前多数CNS寡核苷酸药物仍主要依赖鞘内给药，这也推动了系统给药与广泛CNS递送技术的发展 [6,7]。在近百项脑/BBB递送平台及策略中，TfR1是目前应用最集中的递送入口，此外还包括CD98hc、IGF1R、ALPL、LRP1、CA4等受体。围绕这些受体的抗体、肽及其他偶联技术，正在成为AOC等小核酸药物跨BBB递送的重要开发方向 [6,8]。

图4. 代表性BBB递送靶点、平台及技术路线概览。

以TfR1为核心的单受体穿梭已获得较充分的临床转化验证。Denali的TransportVehicle^™平台通过工程化TfR结合模块实现系统性脑递送，其ETV:IDS分子tividenofusp alfa-eknm（Avlayah）已于2026年获FDA加速批准；Roche的Brainshuttle^™也已通过Trontinemab等临床项目积累人体BBB递送证据。虽然这些代表性项目本身并非小核酸药物，但其临床进展进一步验证了TfR1介导BBB转运的可行性，而Denali也已将该技术延伸至寡核苷酸，靶向MAPT的OTV:MAPT项目DNL628已进入临床开发 [9–11]。

在单受体穿梭之外，BBB递送正在向多受体协同发展。例如Roche专利WO2025021790围绕TfR、CD98hc及PODXL等BBB受体设计多特异性转运分子，希望通过不同受体组合进一步优化跨胞转运与脑内分布 [12]。与此同时，优化重点也由“能否跨越BBB”延伸至“进入脑组织后如何实现更广泛分布和更持久滞留”。2026年，中外制药研究团队将TfR或IGF1R等BBB转运靶点与MOG、CADM3、CSPG5等脑内滞留靶点组合，其中抗MOG/TfR双靶抗体在小鼠脑内实现了更持久的暴露 [13]。这意味着BBB递送的评价重点正在由单纯的入脑效率，扩展至脑实质分布、目标细胞摄取及脑内滞留等多个环节。

图5. BBB穿梭策略由单受体转运向多受体协同及脑内滞留方向演进 [13]。

对于依赖受体识别的递送形式，递送受体的种属差异会直接影响药物结合及跨BBB转运评价。随着BBB shuttle由单受体向多受体及“转运+滞留”方向发展，模型需求也相应由单一递送受体人源化，扩展至双/多受体组合、以及递送受体与治疗靶点的双靶/多靶点人源化模型。目前我们已系统构建覆盖主流及潜力递送靶点的人源化模型矩阵，并支持与多种治疗靶点、疾病模型或其他递送靶点灵活组合，可进一步提供双/多受体递送平台模型，以及递送受体与治疗靶点组合的三/多靶点人源化模型或疾病模型。

图6. 赛业生物BBB-Shuttle靶点人源化模型矩阵及多靶点组合情况。

CNS小核酸治疗靶点有哪些？从罕见病到神经退行性疾病

CNS小核酸治疗靶点由罕见遗传病向神经退行性疾病拓展

据不完全统计，目前至少有45个具有小核酸药物开发基础或潜力的CNS相关靶点，覆盖阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、ALS/FTD、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑共济失调、Angelman综合征及多种遗传性神经系统疾病。小核酸药物能够通过mRNA降解、剪接调控等机制直接干预疾病相关RNA，尤其适合具有明确遗传学基础或异常蛋白表达机制的CNS疾病。以SMN2为靶点的Spinraza（nusinersen）已经建立成熟的临床治疗模式，而近年来研发范围正进一步由单基因罕见病扩展至阿尔茨海默病等常见神经退行性疾病 [14]。

图7. 代表性CNS小核酸治疗靶点、研发企业及赛业人源化模型矩阵。

MAPT是当前CNS小核酸开发中具有代表性的治疗靶点。Biogen与Ionis开发的Diranersen通过靶向MAPT mRNA降低Tau蛋白生成。2026年Ⅱ期CELIA研究虽然未达到预设的剂量-反应主要终点，但不同剂量均观察到Tau生物标志物降低；随后AAIC 2026披露数据显示，CSF total tau平均下降约50%–65%，Tau PET亦显示脑内Tau病理降低，并观察到多个认知终点的临床获益信号 [15,16]。与此同时，Arrowhead开发的siRNA药物ARO-MAPT也于2026年10月公布Ⅰ/Ⅱa期阶段性数据：其基于TRiM^™平台经皮下注射实现系统性CNS递送，在健康受试者中Day 105时CSF total tau平均最高降低73%，个体最大降低85%，且末次给药后约90天仍维持明显Tau降低 [5]。这些结果进一步验证了MAPT作为CNS小核酸治疗靶点的临床可干预性，同时显示系统给药siRNA跨BBB递送并实现脑内靶基因沉默已开始获得人体临床验证。

图8. ARO-MAPTⅠ/Ⅱa期研究中系统给药后CSF total tau降低情况 [5]。

除MAPT外，APP和SNCA等经典神经退行性疾病靶点也正在成为CNS小核酸药物的重要开发方向。Alnylam开发的mivelsiran（ALN-APP）通过RNAi降低APP表达，目前已进入CAA和阿尔茨海默病相关人群的Ⅱ期临床开发；2026年更新的早发性阿尔茨海默病Ⅰ期数据显示，其可持续降低CSF中的sAPPβ和Aβ42，进一步验证了APP在人体CNS中的RNAi可干预性 [17]。Ionis开发的ION464（BIIB101）通过ASO降低α-synuclein生成，目前正在MSA患者中开展HORIZON临床研究，并同时面向帕金森病等α-synuclein相关疾病开发 [18]。

图9. 代表性siRNA和ASO药效评估案例。

HD领域的MSH3则代表了另一类更上游的疾病修饰策略。早期已有Triplet Therapeutics、Voyager Therapeutics、Atalanta Therapeutics、LoQus23 Therapeutics及Pfizer等围绕MSH3布局ASO、siRNA/AAV及小分子等不同治疗形式。2025年Cell研究进一步证实，MSH3缺失可显著抑制HD易损神经元中的CAG体细胞扩增并改善相关病理表型；2026年Atalanta更名为Arexera后，仍继续推进MSH3单靶及HTT+MSH3双靶siRNA项目 [19,20]。我们已构建MSH3人源化小鼠（产品编号：C001910），相关验证数据可支持该靶点的临床前评价。

图10. MSH3人源化小鼠（产品编号：C001910）验证数据。

随着MAPT、APP、SNCA、MSH3等治疗靶点不断获得临床或机制层面的验证，CNS小核酸研发的竞争重点，正在进一步由“选择什么靶点”延伸至“如何以更可接受的给药方式实现广泛、持续且具有药理意义的脑内暴露”。TfR1、CD98hc、IGF1R等BBB递送入口及持续演进的Shuttle技术，正逐步打破系统给药进入CNS的技术边界，也使治疗靶点、递送靶点与临床前转化评价之间的联系愈发紧密。

对于CNS之外的肝外组织，同样的“治疗靶点+递送路径”逻辑正在不断延伸，而一些关键递送靶点也正在跨越不同组织发挥作用。以TfR1为例，在CNS领域，它已成为跨BBB递送的重要入口；当视线转向骨骼肌与心肌，TfR1又进一步成为AOC等小核酸递送技术的重要切入点。同一个递送靶点，如何在不同组织中衍生出不同的药物设计与转化路径？下一期，我们将继续从TfR1出发，转向骨骼肌与心肌的小核酸递送与治疗靶点。

本文作者：Layne

如何把递送技术与治疗靶点放进同一评价框架？

结合原文，可先区分两个问题：候选药物通过哪一受体或平台进入CNS，以及进入后调控哪一治疗靶点。受体结合与跨胞转运、脑实质分布及持续暴露、治疗靶点调控与疾病相关终点，需要作为相互衔接的环节理解。

当递送模块与治疗性序列都存在物种差异时，可依据具体设计讨论单靶、双靶或多靶点人源化组合。原文提及的模型矩阵提供研究工具方向，不能替代对每个候选分子适配条件的确认。

相关研究平台、模型与资料

参考资料

[1] Lee CH, Moon H, Lee KH, et al. Delivery architectures for oligonucleotide therapeutics in genetic and rare diseases: GalNAc-based hepatocyte targeting and extrahepatic translation. J Control Release. 2026;399(Pt B):115431.

[2] Kiełpiński ŁJ, Schumacher FF. A translational framework for extrahepatic oligonucleotide delivery. Nat Rev Drug Discov. 2026 Sep 9.

[3] Rona Therapeutics. Rona Therapeutics enters into global license agreement with Roche for ALK7-targeting RNAi therapy for obesity and metabolic diseases. 2026 Oct 13.

[4] Soufflé Therapeutics. Soufflé Therapeutics announces oversubscribed $135 million Series B financing to advance lead clinical programs and continued pipeline progress. 2026 Oct 13.

[5] Arrowhead Pharmaceuticals. Arrowhead Pharmaceuticals announces ARO-MAPT interim Phase 1/2a clinical data demonstrating deep and durable Tau reductions in healthy volunteers. 2026 Oct 14.

[6] Lee HJ, Xie Y, Greineder CF, et al. Bioconjugates for improved delivery of oligonucleotide therapeutics to the central nervous system. Adv Drug Deliv Rev. 2026;230:115778.

[7] Zanotti S, Martinez-Montero S, Santos Correia S, et al. Reaching the CNS with therapeutic oligonucleotides via TfR1: navigating delivery and distribution challenges. Nucleic Acid Insights. 2026;3(1):23–35.

[8] Fan W, Luan W, Yu W, et al. Research progress and development strategies of antibody-oligonucleotide conjugates. Gene Ther. 2026.

[9] U.S. Food and Drug Administration. FDA approves drug to treat neurologic manifestations of Hunter syndrome. 2026 Mar 25.

[10] Denali Therapeutics. Product & Pipeline. Accessed 2026 Oct 22.

[11] Klein G. Interim long-term biomarker results from the trontinemab open-label extension of the Phase Ib/IIa Brainshuttle^™ AD study. AAIC 2026. 2026 Jul 14.

[12] F. Hoffmann-La Roche AG. Multispecific antibodies. WO2025021790A2/A3. 2025.

[13] Noguchi Y, Hironiwa N, Sato K, et al. Efficient brain delivery and sustained retention of antibodies via dual targeting of blood-brain barrier and intra-brain proteins. mAbs. 2026;18(1):2724587.

[14] U.S. Food and Drug Administration. SPINRAZA (nusinersen) Prescribing Information. NDA 209531. 2026.

[15] Ionis Pharmaceuticals. Ionis partner Biogen announces topline results from Phase 2 CELIA study of diranersen (BIIB080). 2026 May 14.

[16] Ionis Pharmaceuticals. Ionis partner Biogen presents Phase 2 CELIA data at AAIC demonstrating meaningful clinical outcomes and robust Tau reduction with diranersen in early Alzheimer’s disease. 2026 Jul 14.

[17] Alnylam Pharmaceuticals. Alnylam highlights progress with neuroscience programs at AAIC 2026, showcasing potential of RNAi in neurological disease. 2026 Jul 15.

[18] Ionis Pharmaceuticals. Investigational RNA-targeted drug discovery pipeline: ION464 (BIIB101). Accessed 2026 Oct 22.

[19] Wang N, Zhang S, Langfelder P, et al. Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice. Cell. 2025;188(6):1524–1544.e22.

[20] Arexera Therapeutics. Arexera Therapeutics, formerly Atalanta Therapeutics, unveils new corporate identity and advances Huntington’s disease franchise. 2026 Oct 14.

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