骨骼肌与心肌小核酸递送：TfR1等受体、临床分化与双层人源化模型验证

肝外小核酸②｜肌肉与心脏：递送入口走向多元，临床验证开始分化

上一期聚焦中枢神经系统，TfR1是其中的重要递送入口。而在骨骼肌与心肌领域，这一受体承担起另一项任务：提高小核酸药物在肌肉组织中的摄取和细胞内递送效率。

骨骼肌也是抗体-寡核苷酸偶联物（Antibody-Oligonucleotide Conjugate，AOC）最先获得较深入临床验证的领域。2026年2月，Novartis完成对Avidity Biosciences的收购，交易对应约120亿美元完全稀释股权价值，核心资产包括AOC平台和三项后期神经肌肉疾病项目 ^[1]。但平台价值不等于每条管线都能跨过临床终点：2026年9月，其收购的靶向DMPK、用于1型强直性肌营养不良（DM1）的del-desiran Ⅲ期HARBOR研究未达到主要终点；三周后，由Dyne开发、同样靶向DMPK的z-basivarsen公布Ⅰ/Ⅱ期1年随访数据，却仍在手部肌强直和多项功能指标上观察到改善信号 ^[2,3]。

图1. DM1疗法z-basivarsen（DYNE-101）在手部肌强直和多项功能指标上继续观察到改善信号。

递送竞争也在向心肌延伸。2026年10月27日，由Avidity心脏病学业务分拆而来的Atrium Therapeutics宣布，心脏靶向RNA药物ATR 1072完成Ⅰ/Ⅱ期Corventis研究首例PRKAG2综合征患者给药 ^[4]。此前Bayer已与Soufflé达成全球合作，开发心肌细胞选择性的siRNA疗法用于扩张型心肌病 ^[5,6]。

图2. Soufflé Therapeutics拥有多个由抗体介导的靶向不同肌肉组织的递送平台。

这些进展指向同一个变化：骨骼肌小核酸研发已不再只是验证"能否把药送进去"，递送效率、细胞选择性、长期药效与临床终点开始共同决定成败；心肌递送则沿相似路径快速走向临床。本期按“递送入口—治疗靶点—验证模型”的顺序，梳理骨骼肌与心肌小核酸药物的研发进展。

图3. 2025—2026年骨骼肌与心肌小核酸递送领域代表性临床、BD及融资进展。

递送入口：TfR1之后，受体选择走向多元与组织特异

小核酸药物进入骨骼肌，难点不在血流灌注，而在肌纤维对寡核苷酸的有效摄取有限。TfR1在骨骼肌细胞表面表达较高并可介导内吞，因此成为AOC等肌肉递送技术最先采用的入口，但它在多种组织中均有表达，单靠这一受体较难区分不同组织。围绕TfR1，各企业选择了不同大小的靶向模块：Avidity采用全长抗体，Dyne的FORCE™平台采用Fab，Aro Biotherapeutics开发约10 kDa的Centyrin™蛋白支架，Bicycle Therapeutics则将结合模块缩小至双环肽 ^[12—14]。差异不止在尺寸：结合价态、亲和力、内吞后转运路径、寡核苷酸载荷数量及各组织的TfR1表达水平，均可能影响骨骼肌与心肌暴露及全身药代动力学。TfR1平台的竞争重点，由此从“能否进入肌肉”转向“以何种分布、暴露水平和治疗窗进入肌肉”。

图4. 代表性TfR1靶向肌肉小核酸递送平台及分子形式示意图。

TfR1之外，组织选择性成为新的竞争维度

TfR1-AOC获得较充分的临床验证后，更多平台开始寻找组织或细胞选择性更强的受体。CACNG1、αvβ6 integrin、CD29/ITGB1与GLP1R代表了四种不同思路。

图5. 骨骼肌与心肌小核酸递送的代表性靶点及平台对比示意图。

CACNG1：把递送目标收窄到骨骼肌。CACNG1与骨骼肌兴奋-收缩偶联有关，在骨骼肌中高度富集。Regeneron的专利显示，抗人CACNG1抗体在CACNG1人源化小鼠的多种骨骼肌中分布明显，肝、肾、脾等组织信号较低 ^[7]。对只需干预骨骼肌的疾病，这种选择性有望扩大治疗窗。相应地，临床前评价不能只看骨骼肌药物浓度和靶基因敲低，还需同步比较心脏、肝、肾等组织的暴露与药效。

αvβ6 integrin：已有早期人体数据。Sarepta与Arrowhead合作开发的SRP-1001和SRP-1003采用αvβ6靶向递送，分别面向面肩肱型肌营养不良1型（FSHD1）和DM1。2026年3月公布的Ⅰ/Ⅱ期早期数据显示，siRNA可获得剂量依赖的肌肉暴露，并出现早期生物标志物变化；10月披露的SRP-1003临床前数据显示，DMPK RNA在细胞核和细胞质中均可达到约80%的最大敲低，单次给药后在多个肌群中的敲低效应可持续16周 ^[8,9]。

图6. αvβ6配体靶向递送的DMPK siRNA管线SRP-1003。

CD29/ITGB1：多组织递送入口。Ionis在WO2025006955中公开了CD29靶向寡核苷酸递送策略。与CACNG1不同，CD29在多个组织表达，专利涉及骨骼肌、心脏、肺、脂肪及胃肠道 ^[10]，关键问题在于如何通过配体、亲和力、剂量和分子格式调控药物在各组织间的分布比例。

心肌受体：GLP1R与尚未公开的递送靶点。Arrowhead在WO2026030212中披露了以GLP1R配体将RNAi等寡核苷酸递送至心肌细胞的策略 ^[11]。专利数据显示，小分子GLP1R配体偶联的SOD1 siRNA（SOD1为验证靶点）可在大鼠心脏中实现持久、剂量依赖的基因敲低。Soufflé Therapeutics的REMEDY™平台则通过筛选可内化的细胞特异性受体，并开发单抗等结合分子递送寡核苷酸。该公司2026年10月完成1.35亿美元B轮融资，用于推进FSHD、心衰及肌肉/代谢疾病项目；其MCR-1、CR4和MR3三个平台分别对应横纹肌、心肌细胞和骨骼肌方向，但具体受体尚未公开 ^[5]。

图7. GLP1R配体偶联SOD1 siRNA在大鼠心脏中的剂量依赖性基因敲低。

治疗靶点：从DMD到DMPK，骨骼肌管线的临床结果开始分化

杜氏肌营养不良（DMD）、DM1、FSHD等疾病遗传学机制明确，异常RNA、剪接缺陷或致病蛋白表达直接参与发病，是ASO、siRNA、PMO等小核酸技术的重点领域。骨骼肌方向已形成以DMD、DMPK、DUX4、GYS1、PABPN1为代表的疾病靶点，以及MSTN/GDF8与ACVR2A/B这一肌肉生长抑制通路；心肌方向则围绕PRKAG2、MYBPC3、PLN、RBM20、ATP2A2/SERCA2A等靶点推进。

DMD：外显子跳跃已获验证，PMO的肌肉摄取仍是主要限制。eteplirsen、golodirsen、viltolarsen、casimersen等PMO药物已验证小核酸干预DMD转录本的可行性，但传统PMO进入肌肉细胞的效率有限。新一代项目因此致力于让更多药物进入更多肌群并覆盖心肌，Avidity的del-zota、Dyne的DYNE-251等即属此类。此类分子的临床前评价需同时考虑递送端与治疗端的种属差异。

DMPK：递送成功不等于临床成功。DM1由DMPK基因CTG重复扩增引起，异常RNA在细胞核内形成RNA foci并捕获MBNL蛋白，造成剪接异常。这一RNA层面的致病机制，使DMPK成为各类肝外递送平台比拼的“试验场”：Avidity、Dyne、PepGen、Vertex及Sarepta/Arrowhead分别采用AOC、FORCE、CPP（细胞穿透肽）等不同方式。临床结果同样出现分化：del-desiran的Ⅲ期HARBOR研究未达到以视频手部张开时间（vHOT）为指标的主要终点，但部分次要和探索性终点仍观察到药物活性；z-basivarsen的ACHIEVE研究中，混合剂量组基线vHOT为8.2 s，6个月时缩短3.2 s，安慰剂组延长0.4 s，1年随访中多项功能指标也出现改善信号 ^[2,3]。两项研究设计不同，不宜直接比较，但它们提示：DMPK可干预、药物能进入肌肉、最终产生临床获益，是三个不同层面的问题。核内有效药物浓度、肌群覆盖、给药方案及终点敏感性，均可能影响临床结果。肝外递送的竞争也由此从组织PK/PD转向临床疗效的分化。

图8. DMPK靶向药物的差异化作用机制与临床开发路径。

DUX4：FSHD转向受体靶向siRNA。FSHD的核心病理之一，是骨骼肌异常表达DUX4及其下游转录程序。除Novartis/Avidity的del-brax外，Sarepta的SRP-1001已有早期人体数据，Soufflé也将FSHD作为REMEDY™平台首个推进至临床的方向。对FSHD而言，递送方式能否在足够多的肌纤维中形成持续、均一且安全的药理作用，将是决定疗效的关键。

心肌靶向：RNA药物递送接受人体临床评价

心肌递送起步更晚，但推进更快。心脏长期是系统性寡核苷酸递送难度较高的器官之一。ATR 1072利用心脏靶向递送技术将siRNA送入心肌细胞，降低PRKAG2 mRNA。PRKAG2综合征由PRKAG2突变引起，突变导致AMPK异常活化和心肌糖原积聚。Corventis研究计划入组约37例患者，并将PRKAG2 mRNA降低、组织siRNA浓度等纳入药效学和探索性评价；据公司介绍，这是首项针对PRKAG2综合征遗传学根源的介入性临床研究 ^[4]。其意义不止于单条管线：以受体/配体为基础的非病毒心肌靶向RNA递送已开始接受人体评价，疗效与安全性仍有待数据验证。

图9. PRKAG2综合征的疾病机制与ATR 1072作用原理。

PRKAG2之外，PLN、MYBPC3、RBM20、ATP2A2/SERCA2A等靶点有明确的遗传学或心肌功能机制，为后续心脏RNA药物提供了扩展空间。Soufflé已将PLN作为自研心衰项目的治疗靶点，并与Bayer合作开发心肌细胞选择性siRNA疗法，用于扩张型心肌病，说明大型药企已开始将心肌特异性RNA递送视为独立的平台机会 ^[5,6]。

图10. 心肌靶向小核酸递送的代表性平台与治疗靶点。

验证模型：递送靶点与治疗靶点需要“双层人源化”评价

受体介导递送对肌肉小核酸药物的临床前评价提出了双重要求：既要评价递送模块对人源受体的识别，及其介导的组织分布和细胞摄取，也要验证寡核苷酸对人源靶序列的调控作用。因此，模型需要覆盖两个相互衔接的验证层级：

递送靶点人源化：评价受体结合、组织分布、细胞摄取及递送效率；

治疗靶点人源化：评价靶RNA敲低、剪接调控、生物标志物变化及疾病相关药效。

以TfR1-AOC为例，抗体模块对人、鼠TfR1的结合差异可能影响组织PK和递送效率，而DMPK、DMD等寡核苷酸载荷的作用又依赖靶序列匹配，常规小鼠往往难以同时满足递送端与治疗端的评价需求。CACNG1则提示了另一类需求：Regeneron使用表达人CACNG1的小鼠，比较抗体在骨骼肌及非目标组织中的分布 ^[7]，说明递送靶点人源化模型还可用于评估组织选择性和递送窗口。

围绕上述需求，赛业生物人源化模型矩阵形成了“递送端＋治疗端＋互配”的布局：

递送端：TFRC、IGF1R、GLP1R及整合素相关亚基人源化模型，对应TfR1、GLP1R、整合素等递送入口，用于评价人源受体结合、组织分布与递送效率；

治疗端：DMD、DMPK、MSTN/GDF8、ACVR2A/B和MYBPC3等人源化模型，用于靶RNA敲低、剪接调控及药效验证；

互配：TFRC与DMD、DMPK、GDF8、ACVR2A/B等互配模型，可在同一动物中联合评价“受体介导递送—靶点调控—药效”。

图11. 赛业生物骨骼肌与心肌小核酸药物递送靶点及治疗靶点人源化模型布局。

小结

从TfR1-AOC到CACNG1、αvβ6、CD29与GLP1R，递送平台正从“提高进入效率”转向追求细胞选择性和治疗窗；从DMD、DMPK到DUX4、PRKAG2与PLN，治疗靶点也在接受更深入的人体检验。近期DM1管线的分化说明，递送效率不再是肝外小核酸研发的唯一终点：只有将受体结合、组织暴露、细胞内活性、靶点调控与疾病终点连成完整的证据链，才能评价递送平台的转化价值。递送靶点与治疗靶点人源化模型的组合，正是把这条证据链前移到临床前阶段的研究工具。

下一期，我们将从肌肉与心脏转向肺与气道：αvβ6等主动靶向受体、吸入式siRNA和局部给药，正在形成不同于肌肉和CNS的递送逻辑，CFTR、MMP7、TSLP等治疗靶点又将如何与之结合？敬请期待肝外小核酸第三期。

参考文献

[1] Novartis. Novartis successfully completes acquisition of Avidity Biosciences, strengthening late-stage neuroscience pipeline and advancing xRNA strategy. 2026 Feb 27.

[2] Novartis. Novartis provides update on delpacibart etedesiran (del-desiran) Phase III HARBOR study for the treatment of myotonic dystrophy type 1 (DM1). 2026 Sep 8.

[3] Dyne Therapeutics. Dyne Therapeutics Announces Additional One-Year Clinical Data from Phase 1/2 ACHIEVE Trial of Z-Basivarsen (DYNE-101) for Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1). 2026 Sep 29.

[4] Atrium Therapeutics. Atrium Therapeutics Doses First Patient in Corventis™, the First Interventional Clinical Trial for People Living with PRKAG2 Syndrome. 2026 Oct 27.

[5] Soufflé Therapeutics. Soufflé Therapeutics™ Announces Oversubscribed $135 Million Series B Financing to Advance Lead Clinical Programs and Continued Pipeline Progress. 2026 Oct 13.

[6] Bayer AG, Soufflé Therapeutics. Bayer and Soufflé Therapeutics announce strategic collaboration to advance cell-specific heart-targeted siRNA therapy. 2026 Jan 8.

[7] Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of muscle related disorders with anti-human CACNG1 antibodies. US20260234660A1; WO2024173248A1.

[8] Sarepta Therapeutics. Sarepta Announces First Clinical Data from siRNA Pipeline Targeting FSHD1 and DM1. 2026 Mar 25.

[9] Sarepta Therapeutics. Sarepta Therapeutics Presents New Preclinical Data Demonstrating Robust Knockdown of Pathogenic DMPK RNA in the Nucleus with SRP-1003 in DM1 at 2026 Oligonucleotide Therapeutics Society Annual Meeting. 2026 Oct 14.

[10] Ionis Pharmaceuticals, Inc. CD29 targeted oligonucleotides and uses thereof. WO2025006955A2/A3. 2025.

[11] Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Glucagon-like peptide-1 (GLP1) receptor ligands for the delivery of therapeutic agents to cardiomyocytes. WO2026030212A1. 2026.

[12] Dyne Therapeutics. Our FORCE™ Platform. Accessed 2026 Oct 29.

[13] Aro Biotherapeutics. Aro Biotherapeutics Opens Enrollment of Phase 1b Trial of ABX1100 in Patients with Late-Onset Pompe Disease (LOPD). 2024 Oct 29.

[14] Bicycle Therapeutics, Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicycle Therapeutics enters exclusive $45 million licence and collaboration agreement with Ionis. 2021 Jul 15.