帕金森病药效评价平台：从PD模型、精细给药到行为学与病理验证

打通帕金森病新药研发关卡｜一体化PD药效评价平台，加速候选药物转化

帕金森病（PD）作为中老年高发的慢性进展性中枢神经系统退行性疾病，因大脑黑质区多巴胺能神经元大量凋亡、多巴胺分泌不足，引发震颤、僵直、运动迟缓等一系列运动功能障碍。当前帕金森病新药研发竞争激烈，但从靶点发现、体外筛选到体内药效验证，常常面临模型难复刻病理特征、中枢给药操作门槛高、药效评价指标单一、实验重复性差等诸多难题，成为阻碍候选药物走向临床的关键卡点。

赛业生物打造帕金森病一体化药效评价服务平台，整合成熟的体内外疾病模型、精细化中枢给药技术、标准化行为学检测与多维度药理药效分析能力，构建从细胞筛选→动物造模→给药干预→表型评估→分子病理验证完整研发闭环，为PD候选药物研发提供可靠的预临床数据支撑，助力科研团队缩短研发周期，降低研发风险。

多元PD疾病模型，贴近真实病理

合适的疾病模型是药效评价的根基。平台同时覆盖基因编辑动物模型、药物诱导动物模型、体外细胞模型三大体系，既有现货资源可快速启动项目，也支持定制化模型开发。

1. 帕金森病基因编辑和人源化模型

依托TurboKnockout基因编辑技术，提供基因敲除、条件敲除、点突变、转基因、人源化等多种模型。现货包含B6-hSNCA、hSARM1等PD小鼠，模拟遗传性帕金森病病理；同时支持按需定制各类PD基因修饰大小鼠，配套繁育、胚胎/精子冻存复苏服务，可批量供给周龄、体重均一的实验动物，保障下游实验一致性。

2. 经过充分验证的药物诱导PD模型

3. 帕金森病体外细胞模型

体外细胞模型适合高通量药物初筛与疾病机制解析。平台搭建两大细胞体系：在 SH-SY5Y、Neuro-2a、HT22等神经细胞系构建基因敲除、点突变、过表达模型和将人源iPSC定向诱导分化为神经前体细胞、多巴胺能神经元、皮层神经元等。

精细化给药服务

赛业生物拥有资深技术专家团队及经验丰富的精细化操作技术人才，可提供全方位注射给药服务。依据实验需求灵活选用脑立体定位注射、鞘内注射、脑室内注射、脑内注射、尾静脉注射、鼻腔注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射等多种给药方式开展标准化稳定给药，同时可配套完成神经系统组织取材相关工作。

标准化神经行为学分析平台

赛业生物建有标准化神经行为学平台，配备充足动物实验空间与全套专业设备，可开展水迷宫、Y迷宫、高架十字迷宫、旷场、转棒等大小鼠常规行为学检测。平台搭载专业行为分析软件，精准采集动物活动数据并做多维度解析，实验体系遵循国际规范，保障数据可重复。

多维度药理药效分析平台

赛业生物依托标准化病理实验室和先进的实验设备，搭建高效稳定的药理药效一体化检测平台，可提供生理生化、病理组织、代谢水平、基因蛋白表达、细胞功能检测等多维药效分析实验，全方位开展药物有效性评价。

如果你正在开展帕金森病候选药物研发，欢迎联系我们。

帕金森病大小鼠模型案例精选

6-OHDA诱导大鼠病理学评估与表型分析

TH是多巴胺能神经元的关键标志物，其表达下调是疾病进展的重要特征。将6-OHDA注射至大鼠脑部左侧，结果显示，左侧黑质和纹状体中未检测到TH荧光信号（红色荧光），而右侧黑质和纹状体中仍可见明显的TH荧光表达，由此证实PD大鼠模型构建成功。

图注：6-OHDA注射3周后酪氨酸羟化酶（TH）表达的免疫荧光分析。

脑立体定位注射6-OHDA 2周之后，腹腔注射阿扑吗啡（APO，0.5 mg/kg），记录大鼠向右（健侧）旋转的次数。在特定时间点对大鼠进行步态分析、握力测试及转棒实验，结果如下：1）野生型（WT）组大鼠在APO给药后未出现向右旋转行为；2）6-OHDA诱导的帕金森病（PD）组大鼠的行走时间延长，且平均速度下降，步长缩短；3）经左旋多巴（L-DOPA）给药20天后，PD组大鼠的上述运动障碍得到显著改善；4）与WT组相比，PD组大鼠的握力下降，然而经L-DOPA治疗25天后，该情况得到缓解；5）PD组大鼠在转棒实验中的潜伏期较WT组大鼠缩短，经30天L-DOPA治疗后，该指标恢复至正常水平。

图注：6-OHDA诱导大鼠的表型分析。

AAV诱导的帕金森病（PD）小鼠模型表型评价

本研究构建AAV诱导帕金森病（PD）小鼠模型，将模型分为三组：G1小鼠静脉注射了AAV9 PM228–hA53T–α-syn，G2为对照组，注射PBS，G3为天然对照组，未接受任何处理。在注射处理1.5个月后，采用Rotarod转棒实验评价小鼠运动协调能力，以小鼠从转棒掉落的潜伏时间（Latency, s）作为检测指标。结果显示，G1的掉落潜伏期显著低于G2和G3，提示G1小鼠存在运动协调缺陷。

图注：注射后1.5个月三组小鼠的转棒实验结果

与G2和G3相比，G1的左前肢、左后肢和右前肢步幅显著减小。G1的右后肢步幅显著低于G3。G1的平均速度显著低于G2。G1与G2或G3在前肢和后肢步幅宽度方面均无显著差异。这些结果表明G1存在运动功能障碍，与帕金森病样表型高度一致。

图注：注射后1.5个月三组小鼠的步态测试结果。

G1的掉落潜伏期显著低于G2和G3，提示G1小鼠存在运动协调缺陷。

图注：注射后3.5个月三组小鼠的转棒实验结果。

与G3相比，G1的左前肢、左后肢、右前肢和右后肢步幅显著减小。G1与G2或G3在平均速度、前肢和后肢步幅宽度方面均无显著差异。上述结果表明G1存在运动功能障碍。

图注：注射后3.5个月三组小鼠的步态测试结果。

人α-突触核蛋白在G1组的全脑中可被检测到，而在G2组中未检测到，表明存在广泛的AAV介导的蛋白表达。

图注：注射后3.5-4个月各组小鼠全脑人α-突触核蛋白表达结果。

人α-突触核蛋白仅在G1组中发现，G2组中未检测到信号。该蛋白在整个观察区域呈现串珠样模式，与其在神经突触前小泡沿神经突的典型定位一致。此外，在血管样结构附近或内部也发现了人α-突触核蛋白，这与穿透血脑屏障的AAV递送后的预期表达模式相符。需要注意的是，行为学和病理学评估均未显示血管破裂或功能障碍的证据，如中风样症状、炎症、细胞萎缩、血管相关细胞损伤或细胞积聚（神经胶质增生），表明AAV注射耐受性良好。

图注：注射后3.5-4个月小鼠皮层与纹状体中人α-突触核蛋白定位结果。

磷酸化α-突触核蛋白在G1组的全脑中可被检测到，而在G2组中未检测到，表明病理形式的α-突触核蛋白显著升高。

图注：注射后3.5-4个月各组小鼠全脑磷酸化α-突触核蛋白表达结果。

主要在G1组观察到磷酸化α-突触核蛋白，在皮层和纹状体区域主要定位于神经元和星形胶质细胞（通过形态学识别）。尽管在AAV介导递送后人α-突触核蛋白广泛表达，但磷酸化α-突触核蛋白的形成与帕金森病和其他突触核蛋白病的病理特征相符。

图注：注射后3.5-4个月小鼠皮层与纹状体中磷酸化α-突触核蛋白细胞定位结果。

从早期高通量细胞筛选，到候选分子临床前体内药效验证，赛业生物帕金森病药效评价平台均可提供定制化项目方案，助力抗帕金森创新药物加速向前推进。如果你正在开展帕金森病候选药物研发，欢迎联系我们。

此外，如果您也在开展阿尔茨海默病相关研究，面临模型选型、体内药效评价规划难题，欢迎联系我们。我们将根据您的研究方向，免费提供模型选型与实验方案咨询。

阿尔茨海默病（AD）研究动物模型选型指南

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