从模拟症状到复现病理：AAV帕金森病模型的渐进性与神经退行表征
针对α-突触核蛋白的抗体、小分子抑制剂、基因沉默疗法……层出不穷的新策略，为帕金森病治疗带来了全新希望。然而，如何在一个能真实反映人类疾病缓慢恶化过程的体内平台上，有效评价这些疗法的潜力，成为了转化研究的第一道关卡。选择正确的模型，往往意味着研究成功了一半。
PD模型演进：从症状模拟到病理再现
传统上，基于MPTP或6-OHDA等神经毒素构建的帕金森病模型，因其能快速、可靠地诱导出类似PD的运动缺陷（如运动减少、僵直），已成为药效初筛的经典工具。然而，这类模型的局限性在于，它们主要通过急性化学损伤“杀死”多巴胺能神经元来产生症状，却难以复现人类PD中最核心的、由α-突触核蛋白错误折叠与聚集所驱动的渐进性、级联性神经退行过程。随着研究重点从对症治疗转向对因治疗，领域内迫切需要能够模拟这一关键病理生理过程的模型，以便更准确地评估那些旨在清除有毒蛋白聚集物或阻断其传播的新疗法。
更贴近疾病本质的基因诱导模型
为填补这一空白，基于病毒载体递送致病基因的诱导型模型应运而生。这类模型的核心逻辑是：将人类致病基因（如突变型α-突触核蛋白）直接引入动物中枢神经系统，使其在神经元内长期、稳定地表达，从而自发地引发蛋白质错误折叠、聚集、神经元功能紊乱乃至死亡的缓慢连锁反应。这种方法的最大优势，在于它模拟的是疾病的起点和进程，而非仅仅复制终点的症状。
其中，腺相关病毒（AAV）因其安全性高、表达持久、靶向性强等特点，成为构建此类诱导模型的优选载体。通过精准的载体设计（如血清型、启动子选择）和给药方案，研究人员可以对病理发生的时间、部位和强度进行一定程度的调控，从而获得表型更可控、更贴近人类疾病自然史的研究工具。
AAV诱导的帕金森病（PD）小鼠模型表型评价
基于上述理念，赛业生物成功构建并系统评估了一种由AAV9介导的hA53T-α-syn诱导型帕金森病小鼠模型。
●AAV诱导PD小鼠模型实验概况
表1 AAV诱导的PD小鼠模型分组
图1 8周龄雄性C57BL/6J小鼠于第1天单次静脉注射表1所示化合物
●行为学研究
图2 注射后1.5个月三组小鼠的转棒实验结果
图3 注射后1.5个月三组小鼠的步态测试结果
图4 注射后3.5个月三组小鼠的转棒实验结果
图5 注射后3.5个月三组小鼠的步态测试结果
●病理学研究
图6 注射后3.5-4个月各组小鼠全脑人α-突触核蛋白表达结果
图7 注射后3.5-4个月小鼠皮层与纹状体中人α-突触核蛋白定位结果
图8 注射后3.5-4个月各组小鼠全脑磷酸化α-突触核蛋白表达结果
图9 注射后3.5-4个月小鼠皮层与纹状体中磷酸化α-突触核蛋白细胞定位结果
综上，我们通过静脉注射AAV9，介导表达携带A53T突变的人α-突触核蛋白，成功在C57BL/6J小鼠中构建了帕金森小鼠模型。
该模型在注射后约1.5个月即出现PD特征性的行为学缺陷，且表型随时间推移逐渐加重。在注射后3.5至4个月进行的组织病理学分析显示，人源α-突触核蛋白仅在AAV处理组（G1）中特异性表达，而在PBS对照组中未检测到。其表达广泛分布于包括皮层和纹状体在内的多个脑区。此外，磷酸化的α-突触核蛋白也主要在AAV注射小鼠中检测到，并定位于神经元及星形胶质细胞。
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