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诊疗一体化的新型偶联药物：放射性核素-药物偶联物（RDC）
上期小编给大家介绍了新型偶联药物的重要分支：抗体-寡核苷酸偶联物（AOC），本期新药前沿观察将带大家继续了解另一种新型偶联药物：放射性核素-药物偶联物（RDC）。
RDC依托靶向配体的特异性，可在病灶部位实现选择性富集；借助放射性核素释放的射线，可发挥局部放射治疗效应。同时，放射性核素具备的显像特性还能实现诊断功能，这使得RDC成为当前诊疗一体化药物的核心赛道。
1 RDC的核心组件
放射性核素-药物偶联物（Radiopharmaceutical Drug Conjugates，RDC）由靶向配体、连接臂、螯合剂、放射性核素四大核心部分组成，结构逻辑与ADC、AOC相似，但各组件承担不同分工：靶向配体负责“导航定位”，连接臂保障药物稳定与可控释放，螯合剂充当放射性核素“容器”，核素负责执行杀伤与显像功能。
图1 RDC的结构示意图[1]
靶向配体（导航系统）：包括小分子、多肽、抗体三类。
①小分子：分子量最小，易于化学合成与修饰；组织穿透能力最佳，能快速到达靶点并被清除。局限在于亲和力可能偏低，或存在脱靶效应。
②多肽：分子量适中，对靶蛋白具有较高亲和力和专一性、组织穿透能力强、代谢快、合成修饰简单，成本较低。是主流的靶向配体。
③抗体：优点是靶向特异性极高、亲和力强、半衰期长（可达数周），适合与长半衰期的治疗型核素（如¹⁷⁷Lu, ⁹⁰Y, ²²⁵Ac）配对。缺点是分子量大，组织穿透能力差，可能导致对肿瘤内部的穿透不均。
连接臂（桥梁）+螯合剂：连接臂是一段连接靶向配体与放射性核素的化学桥梁，一端与靶向配体共价连接，另一端与放射性核素相连。与ADC不同，RDC的连接臂在与肿瘤细胞接触时无需断裂即可发挥作用，这使得 RDC 在体内具有较高的稳定性和安全性。螯合剂通过多个配位点与放射性核素形成稳定的配位络合物，作为稳定结合并递送放射性核素的“化学骨架”；其与靶向配体之间的连接需在生理条件下稳定，防止放射性核素在递送与血液循环中解离，从而避免正常组织（尤其是骨髓和肾脏）承受额外辐射损伤。
理想的连接/螯合系统需满足：①在生理条件下对放射性核素有极高的络合稳定性，防止其在血液循环中解离；②对靶向配体的生物活性影响最小；③具备良好的药代动力学特性。
（3）放射性核素（战斗部）：分为诊断型核素与治疗型核素两大类[2]，依据射线类型划分功能。
①诊断型核素（正电子发射核素、γ射线发射核素）：主要通过示踪技术实现分子成像，在疾病发生形态学改变之前，即可反映病变组织的功能变化、基因异常表达及生化代谢特征，用于早期诊断与疗效评估。其射线多为正电子（β⁺，用于 PET）或 γ 射线（用于 SPECT）。诊断型核素的半衰期一般较短——在满足成像所需时间窗口的前提下尽可能短（数小时到 1 天），以缩短检查时间、减少机体辐射损伤。
②治疗型核素（α 射线发射核素、β射线发射核素）：利用电离辐射的作用（如损伤 DNA、线粒体、细胞膜）抑制或杀伤病变细胞，达到治疗目的。治疗型核素一般要求半衰期较长（通常 1～8 天），以保证放射性药物在靶组织递送、富集后累积足够的治疗辐射剂量。
| 核素类型 | 射线 | 用途 | 代表核素 |
|---|---|---|---|
| 诊断型核素 | 正电子 / γ射线 | 肿瘤显像诊断 /骨病变诊断 | 发射正电子核素：68Ga、18F，用于PET（正电子发射断层显像） 发射γ射线核素：99mTc、67Ga，用于SPECT（单光子发射计算机断层显像） |
| 治疗型核素 | α 射线：超短射程（<0.1mm） | 治疗微转移病灶、晚期难治癌 | 225Ac、223Ra |
| 治疗型核素 | β 射线：中短射程（1~10mm） | 治疗实体瘤 | 177Lu、90Y |
2 RDC的作用机制
RDC 的作用机制可概括为“靶向递送、分子成像、靶向放射性内照射治疗”，实现全身给药下的局部精准打击。
①靶向递送机制：静脉给药后，RDC 通过配体（抗体、多肽或小分子）特异性结合肿瘤细胞表面高表达、正常细胞低表达的受体或抗原，将放射性核素精准递送并富集于病灶部位。随后核素在病灶持续衰变释放射线——无需进入细胞，即在辐射射程内直接杀伤肿瘤细胞及周围基质细胞（兼具旁观者效应）。
②诊断原理：搭载正电子发射核素或 γ 射线发射核素，通过 PET、SPECT 成像，明确肿瘤位置、病灶大小与分期，评估靶点表达水平，实现“看得见”的分子影像诊断。
③治疗原理：搭载 α 射线或 β 射线发射核素，在肿瘤病灶原位持续释放核辐射，通过电离辐射破坏细胞DNA、线粒体DNA及细胞膜，抑制或杀伤肿瘤细胞，属于靶向放射性内照射治疗。
3 三大偶联药物：ADC、RDC与AOC的对比
作为前沿偶联药物，ADC、RDC、AOC的技术路线不同，分别适配不同的疾病场景，下表展示三者的主要区别：
| 对比维度 | ADC | RDC | AOC |
|---|---|---|---|
| 载荷类型 | 细胞毒性药物 | 放射性核素 | 小核酸药物（siRNA/ASO） |
| 起效机制 | 化学毒性杀伤（破坏微管/DNA） | 核辐射损伤 DNA 等 | 基因沉默/调控（转录或转录后水平） |
| 是否需要胞内解离 | 需内吞入溶酶体裂解释放毒素 | 大多不依赖内吞，核素在病灶附近发射射线 | 需要入胞后释放小核酸 |
| 旁杀伤（旁观者）效应 | 较强（游离小分子可扩散） | 强（射线天然旁杀伤） | 相对弱，多限于靶细胞内调控 |
| 耐药性问题 | 需关注脱靶与耐药 | 耐药性较低 | 新机制，临床耐药数据少 |
| 适应症优势 | 实体瘤 | 微转移病灶、晚期难治肿瘤、实体瘤 | 基因相关疾病 |
4 RDC的核心优势与技术壁垒
是全球核药赛道中增速最快、关注度最高的核心研发方向之一，全球产业呈现"海外先行商业化、国内加速追赶"的发展态势。依托"诊疗一体化"的底层机制，RDC 具有独特优势：
（1）全流程可视化诊疗闭环：治疗前可通过核素分子显像精准定位病灶、评估靶标表达水平；治疗过程中可动态监测药物在肿瘤部位的富集情况、评估治疗响应；治疗后可通过显像随访监测肿瘤的消退、复发与转移情况，实现诊断、治疗、疗效监测的一体化管理。
（2）耐药屏障更低：RDC 依靠放射性核素释放的电离辐射直接诱导 DNA 损伤来杀伤肿瘤，不依赖靶点蛋白突变或药物外排等传统逃逸机制，耐药风险相对更低。即便肿瘤细胞缺乏相应抗原，其辐射仍可通过损伤肿瘤微环境中的基质细胞、切断营养供给起到间接治疗作用。
目前RDC的研发流程严谨复杂，需依次完成靶点验证、配体优化、螯合系统设计、放射性标记、非临床研究与多期临床试验，对核素制备、放射性药物生产及防护设施均有极高要求。由于技术门槛高，已上市的RDC药物以诊断功能为主，同时还面临产能与原料供应等方面的挑战。
5 总结与展望
RDC是靶向递送技术与核医学深度融合的产物，以“精准靶向富集+局部放射杀伤+诊疗一体化”为核心特征。同一靶向配体，既可偶联诊断型核素（如68Ga、18F），也可偶联治疗型核素（如177Lu、225Ac），是目前能够实现诊疗一体化的药物类型。凭借这一特性，RDC被业界视为继ADC之后最具发展潜力的新兴赛道之一。未来，随着基础研究与工程技术的持续突破，RDC 将向技术多元化、应用场景广覆盖、产业规模化的方向纵深发展。
在技术迭代层面，随着 RDC 在研管线中放射性核素种类的不断扩展，不同核素的辐射特性各异，药物设计可按不同诊疗需求选择适配核素，从而推动个体差异化治疗；同时，靶向配体亲和力与特异性的升级，以及新型螯合剂、连接臂技术的突破，将进一步提升肿瘤靶向富集效率、降低非靶组织的辐射暴露。
在产业发展层面，国内医用放射性核素的自主化供应体系将逐步完善，反应堆、加速器制备技术的成熟将破解放射性核素 “卡脖子” 问题；放射性药物的标准化生产与质控体系、辐射防护系统将持续升级，推动 RDC走向规模化量产。
参考文献
[1] 董国生, 陈欣, 李可欣, 等. 放射性核素偶联药物的研究进展及临床应用[J]. 药学进展, 2023, 47(5): 324-336.
[2] 洪浩. 放射性核素偶联药物研发的优势与挑战[J]. 药学进展，2023, 47 (5): 321-323.
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围绕RDC研究，可结合 iCyagen 梳理靶点表达、靶向配体与临床前研究问题。具体核素选择、实验方案及研究结论仍需结合原始文献和验证数据核实。
准备开展靶点验证或抗体相关研究？结合靶点与配体特性讨论研究需求。
FAQ：RDC诊疗一体化常见问题
RDC由哪些核心部分组成？
本文介绍的核心部分包括靶向配体、连接臂、螯合剂和放射性核素，各自承担靶向富集、连接、核素结合及显像或治疗等作用。
诊断型和治疗型核素有什么区别？
诊断型核素主要用于PET或SPECT分子显像；治疗型核素利用电离辐射抑制或杀伤病变细胞。具体核素需要结合射线特性、半衰期与配体药代动力学选择。
RDC是否必须进入细胞后才能发挥作用？
与需要胞内释放载荷的ADC不同，RDC多不依赖内吞，核素可在病灶附近发射射线，在辐射射程内发挥作用。
RDC研发面临哪些技术壁垒？
本文提及核素制备、配体优化、螯合系统设计、放射性标记、药物生产与防护设施，以及原料供应和产能等挑战。
