目录

• 引言
• 新兴靶点的药物布局
• 肥胖药物评价的模型体系
• 高脂饮食诱导的肥胖（DIO）大鼠模型药效评价
• 总结

引言

肥胖的底层病理机制为脂肪过度堆积。近年来，药物治疗领域的进展已促使多种新型高效肥胖管理疗法的问世，其中包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽，以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽。尽管这些疗法通常被认为是安全有效的，但它们并未能实现最优的减重效果，且并非所有患者都能良好耐受。

新兴靶点的药物布局

胰淀素（Amylin）受体激动剂正成为肥胖治疗的新兴力量。其通过与降钙素受体（CTR）及三种受体活性修饰蛋白（RAMPs）结合生成的异二聚体亚型（AMY1R-3R）产生作用，通过抑制食欲、调节胃动力及胰高血糖素分泌来减轻体重。由于胰淀素和降钙素在受体亲和力上存在交叉，开发具有高度选择性的激动剂成为优化药效并减少副作用的关键。

目前，胰淀素受体激动剂的研发主要沿着两条技术路线展开：

• GLP-1/Amylin双受体激动剂：以Amycretin为代表。该药实现了对GLP-1R和AMYR的同等激活，其作用机制包括：直接作用于下丘脑和后脑，强效抑制食欲；对抗代谢适应，使能量消耗维持在高于预期水平。
• 高选择性Amylin单受体激动剂：以Eloralintide为代表。该药通过精准调控中枢摄食信号，在达到减重效果的同时大幅降低恶心等副作用。临床数据显示，在礼来I期试验中，36名受试者仅2名（约5.6%）出现胃肠道不良事件，展现出更优的疗效与耐受性。

肥胖药物评价的模型体系

为了深入比较不同Amylin靶向药物的疗效差异及作用机制，赛业生物构建了高脂饮食（HFD；D12492，Research Diets, Inc.）诱导的肥胖（DIO）SD大鼠模型。该模型高度模拟了人类因高热量饮食导致的肥胖及相关代谢紊乱，是评估减肥药物潜力的经典临床前模型。

• 药效评价：评估不同靶点药物对体重、摄食量及体成分的影响，探索联合用药的协同增效作用。
• 机制研究：通过c-Fos检测中枢（AP、NTS）激活情况，解析药物抑制食欲或提升能量消耗的作用机制。
• 减重质量评估：通过MRI及组织称重，评估药物对瘦肉组织（肌肉）的保留能力，区分减重质量的优劣。
• 并发症评价：检测内脏脂肪、皮下脂肪及肝脏重量，评估药物对脂肪肝等并发症的改善作用。

高脂饮食诱导的肥胖（DIO）大鼠模型药效评价

Amylin对DIO大鼠体重以及摄食量的影响

在为期21天的药效评价周期内，Retatrutide (10 nmol/kg)展现了最强劲的减重效力，其次是Eloralintide + Tirzepatide(10 nmol/kg)联合给药组，相比于Eloralintide单药组，显示出显著的协同增效作用。在单药组中，Amycretin与Eloralintide对DIO大鼠的减重程度基本持平。值得注意的是，Amycretin组的减重幅度优于其配对喂食组（Pair-fed group），这一表型差异证实了Amycretin的减重机制不仅源于食欲抑制，亦涉及更深层的能量代谢调控（图1 A）。各组受试物的摄食抑制趋势与体重下降曲线高度同步（图1 B）。数据以mean±SEM表示，n=5。

Amylin对DIO大鼠MRI结果的影响

核磁共振（MRI）体成分分析显示，Retatrutide(10 nmol/kg)与Eloralintide + Tirzepatide(10 nmol/kg)联合给药组对DIO大鼠的体脂降低程度基本持平（图2 A）。然而，在瘦肉组织（Lean Mass）的保留上，两者展现出了显著的表型分化：Retatrutide在诱导减重的同时显著降低了瘦肉水平；相比之下，Eloralintide + Tirzepatide联合给药组对肌肉量的影响与Eloralintide单药组趋于一致，表明Tirzepatide的引入并未加剧瘦肉的流失（图2 B）。进一步的脂/瘦比分析（Fat-to-Lean Ratio）显示，Retatrutide引起的瘦肉减少程度几乎与体脂下降持平。而在Amylin靶点单药对比中，Eloralintide在实现减重的同时，对瘦肉的保留作用一定程度优于Amycretin（图2 C）。数据以mean±SEM表示，n=5。

Amylin对DIO大鼠脂肪、肌肉绝对质量的影响

Retatrutide(10 nmol/kg)与Eloralintide + Tirzepatide(10 nmol/kg)联合给药组均能显著降低DIO大鼠的皮下脂肪、内脏脂肪及肝脏重量，其脏器改善程度与整体体重变化趋势高度一致（图3 A-D）。肌肉绝对质量分析中，所有包含Amylin靶点的组别（单药及联合组）均未对瘦肉组织产生负面影响；然而，Retatrutide显著降低了DIO大鼠腓肠肌的绝对质量。这一表型差异提示，尽管Retatrutide减重效力强劲，但其诱发的骨骼肌流失风险显著高于Amylin类药物，特别是在维持肌肉完整性方面。数据以mean±SEM表示，n=5。*p < 0.05，**p < 0.01。

Amylin对DIO大鼠脑AP、NTS信号通路的影响

有研究表明，Amylin靶点主要通过激活延髓极后区（AP）及孤束核（NTS）实现食欲调节信号的中枢传导。为验证受试物的神经激发活性，我们在实验终点采集了大鼠脑组织，并进行了c-Fos免疫组化染色。结果证实，Eloralintide及Amycretin均能显著诱导AP与NTS功能区的c-Fos表达。数据以mean±SEM表示，n=5。

总结

在同等剂量下，Eloralintide（Amylin偏向性单受体激动剂）在降低DIO大鼠体重、削减体脂含量及改善脂肪绝对质量方面，均不同程度优于Amycretin（Amylin/GLP-1双受体激动剂）。尤为显著的是，MRI体成分分析证实Eloralintide在肌肉保护方面具有更强的优势。此外，Eloralintide与Tirzepatide的联合给药展现了显著的减重协同增效作用，且MRI结果进一步证实，这种强效减重并未对瘦肉含量产生负面影响。这表明以Eloralintide为核心的治疗方案在实现深度减重的同时，能够有效维持机体的代谢健康质量。