智鼠故事 
FVB-Abcb4 KO小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
FVB-Abcb4 KO
产品编号
C001590
品系全称
FVB/NJCya-Abcb4em1/Cya
品系背景
FVB/NJCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： FVB-Abcb4 KO mice (Catalog C001590) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
品系介绍
进行性家族性肝内胆汁淤积症3型（PFIC3）是一种罕见的、致命的常染色体隐性遗传性肝病，由ABCB4基因（人类中又称MDR3，啮齿动物中又称MDR2）突变引起 [1-3]。该病的特征为早期持续性胆汁淤积，导致胆汁酸在肝脏内积聚，从而损害肝细胞。PFIC3的临床表现包括黄疸（皮肤和眼睛发黄）、瘙痒、疲劳和生长不良，若未得到及时治疗，可在儿童早期发展为肝硬化和肝功能衰竭 [4]。ABCB4基因编码的多药耐药蛋白3（MDR3）属于ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族，是肝脏特异性的磷脂酰胆碱（PC）转运蛋白 [5]。MDR3主要在肝细胞的小管膜（即形成胆小管的肝细胞顶端膜）上表达，参与磷脂酰胆碱从肝细胞膜向外转运和小泡释放，PC随后分泌到胆汁中，形成PC-胆固醇囊泡以及少量混合胆汁盐胶束 [6]。ABCB4突变导致的MDR3蛋白缺失或功能障碍会降低胆汁中的PC水平，导致胆囊缺乏和胶束不稳定，胆汁中的胆盐浓度升高，从而引起胆汁淤积和肝细胞损伤 [7]。
研究表明，敲除小鼠Abcb4基因可导致与人类PFIC3相似的表型，但疾病的严重程度和进展在不同小鼠品系中有所不同。在常用的C57BL/6背景下，Abcb4-KO小鼠由于胆汁中胆盐毒性较低，病理表型较为温和，通常需要通过饮食中添加疏水性胆盐来诱导与人类PFIC3更为相似的表型 [8-10]。而FVB背景的Abcb4-KO小鼠则无需特殊饮食即可重现大多数人类PFIC3的生物标志物和病理特征，包括肝脾肿大、肝纤维化等，其发病较早且病情更为严重 [10-11]。
赛业生物通过敲除FVB小鼠的Abcb4基因构建了FVB-Abcb4 KO小鼠模型，可用于PFIC3的研究。该模型完全缺乏Abcb4基因及其蛋白表达，表现为肝脏肿大、肝功能损伤指标升高、总胆红素升高。组织病理学检查显示肝细胞坏死、炎性细胞浸润、结缔组织增生、胆管增生及肝脏纤维化等特征。
参考文献
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de Vree JM, Jacquemin E, Sturm E, Cresteil D, Bosma PJ, Aten J, Deleuze JF, Desrochers M, Burdelski M, Bernard O, Oude Elferink RP, Hadchouel M. Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Jan 6;95(1):282-7.
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Oude Elferink RP, Paulusma CC, Groen AK. Hepatocanalicular transport defects: pathophysiologic mechanisms of rare diseases. Gastroenterology. 2006 Mar;130(3):908-25.
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Weber ND, Odriozola L, Martínez-García J, Ferrer V, Douar A, Bénichou B, González-Aseguinolaza G, Smerdou C. Gene therapy for progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 in a clinically relevant mouse model. Nat Commun. 2019 Dec 13;10(1):5694.
Aronson SJ, Bakker RS, Shi X, Duijst S, Ten Bloemendaal L, de Waart DR, Verheij J, Ronzitti G, Oude Elferink RP, Beuers U, Paulusma CC, Bosma PJ. Liver-directed gene therapy results in long-term correction of progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 in mice.
构建方案
通过基因编辑技术敲除FVB小鼠Abcb4基因的9~12号外显子区域。
图1. FVB-Abcb4 KO小鼠基因编辑策略。
