Alpl KO小鼠

ALPL基因所编码的蛋白为组织非特异性碱性磷酸酶（Tissue-nonspecific Alkaline Phosphatase, TNSALP），该酶属于膜结合型糖蛋白，广泛表达于多种细胞组织，尤其在肝脏、骨骼与肾脏中具有高表达水平，同时也可分布于牙齿及间充质干细胞等结构中 ^[1]。其核心生化功能是作为水解酶，催化多种分子中磷酸基团的水解反应。这一功能对骨骼和牙齿的正常矿化过程至关重要：TNSALP通过水解无机焦磷酸盐——一种强效的矿化抑制剂——生成游离磷酸根，进而与钙离子结合形成羟基磷灰石，促进骨基质钙化 ^[2]。若ALPL基因发生突变，可导致低磷酸酯酶症（Hypophosphatasia, HPP），这是一种罕见的常染色体遗传性代谢疾病。其病理特征主要表现为骨与牙齿矿化障碍，并常伴有佝偻病、骨软化等骨骼异常表现；重症患者还可出现癫痫发作及呼吸系统并发症等全身性损害。临床表现具有高度异质性，可从仅累及牙组织的轻型病例，直至危及生命的围产型严重表型 ^[3]。ALPL基因的变异还可能与其他疾病相关，例如骨质疏松症。研究发现，在患有不典型股骨骨折或具有HPP生化/临床迹象的成人患者中，ALPL基因的常见变异体的同合子频率较高。这表明，ALPL基因的变异可能与这些骨折的风险增加有关 ^[4]。此外，ALPL基因的表达和功能还可能与肿瘤免疫治疗有关。研究发现，一种称为ALPL-1的碱性磷酸酶异构体在骨肉瘤（OS）中高度表达 ^[5]。

Alpl KO小鼠是一种基因敲除（KO）模型，通过基因编辑技术敲除了小鼠体内Alpl基因（人类ALPL基因的同源基因）的3~4号外显子区域。 初步验证数据表明，纯合Alpl KO小鼠存活期较短，在采用特殊饲料饲养的条件下于4周内死亡；若无特殊饲料饲喂，则无法获得存活的纯合子个体。该模型可用于低磷酸酯酶症（HPP）、骨质疏松症和骨肉瘤（OS）等疾病的致病机制研究，并为相关治疗手段的研发提供研究基础。