高脂饮食诱导的肥胖（DIO）大鼠模型

图1. Amylin对DIO大鼠体重以及摄食量的影响。在为期21天的药效评价周期内，Retatrutide (10 nmol/kg)展现了最强劲的减重效力，其次是Eloralintide + Tirzepatide (10 nmol/kg)联合给药组，相比于Eloralintide单药组，显示出显著的协同增效作用。在单药组中，Amycretin与Eloralintide对DIO大鼠的减重程度基本持平。值得注意的是，Amycretin组的减重幅度优于其配对喂食组（Pair-fed group），这一表型差异证实了Amycretin的减重机制不仅源于食欲抑制，亦涉及更深层的能量代谢调控（图A）。各组受试物的摄食抑制趋势与体重下降曲线高度同步（图B）。数据以mean±SEM表示，n=5。

图2. Amylin对DIO大鼠MRI结果的影响。核磁共振（MRI）体成分分析显示，Retatrutide (10 nmol/kg)与Eloralintide + Tirzepatide (10 nmol/kg)联合给药组对DIO大鼠的体脂降低程度基本持平（图A）。然而，在瘦肉组织（Lean Mass）的保留上，两者展现出了显著的表型分化：Retatrutide在诱导减重的同时显著降低了瘦肉水平；相比之下，Eloralintide + Tirzepatide联合给药组对肌肉量的影响与Eloralintide单药组趋于一致，表明Tirzepatide的引入并未加剧瘦肉的流失（图B）。进一步的脂/瘦比分析（Fat-to-Lean Ratio）显示，Retatrutide引起的瘦肉减少程度几乎与体脂下降持平。而在Amylin靶点单药对比中，Eloralintide在实现减重的同时，对瘦肉的保留作用一定程度优于Amycretin（图C）。数据以mean±SEM表示，n=5。

图3. Amylin对DIO大鼠脂肪、肌肉绝对质量的影响。Retatrutide (10 nmol/kg)与Eloralintide + Tirzepatide (10 nmol/kg)联合给药组均能显著降低DIO大鼠的皮下脂肪、内脏脂肪及肝脏重量，其脏器改善程度与整体体重变化趋势高度一致（图A-D）。肌肉绝对质量分析中，所有包含Amylin靶点的组别（单药及联合组）均未对瘦肉组织产生负面影响；然而，Retatrutide显著降低了DIO大鼠腓肠肌的绝对质量。这一表型差异提示，尽管Retatrutide减重效力强劲，但其诱发的骨骼肌流失风险显著高于Amylin类药物，特别是在维持肌肉完整性方面。数据以mean±SEM表示，n=5。*p < 0.05，**p < 0.01。

图4. Amylin对DIO大鼠脑AP、NTS信号通路的影响。已有研究表明，Amylin靶点主要通过激活延髓极后区（AP）及孤束核（NTS）实现食欲调节信号的中枢传导。为验证受试物的神经激发活性，我们在实验终点采集了大鼠脑组织，并进行了c-Fos免疫组化染色。结果证实，Eloralintide及Amycretin均能显著诱导AP与NTS功能区的c-Fos表达。数据以mean±SEM表示，n=5。