智鼠故事 
B6-Mmut*M698K/Mmut KO小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
B6-Mmut*M698K/Mmut KO
产品编号
C001828
品系全称
C57BL/6JCya-Mmutem1/Mmutem2(M698K)/Cya
品系背景
C57BL/6JCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： B6-Mmut*M698K/Mmut KO mice (Catalog C001828) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
品系介绍
Mmut基因编码线粒体酶甲基丙二酰辅酶A变位酶（MCM），该蛋白对特定氨基酸和脂肪酸代谢、胆固醇分解及能量生成至关重要。该基因广泛表达，在肝脏和肾脏中水平尤高。Mmut基因突变会导致甲基丙二酸血症（MMA），这是一种严重的常染色体隐性遗传病，其特征是甲基丙二酸在血液和尿液中蓄积，引发危及生命的代谢危象、发育迟缓和进行性肾功能衰竭。该病症对常规饮食和药物管理的顽固性导致一些患者使用择期肝移植（LT）或肝肾联合移植（LKT）以维持代谢稳定。虽然LT或LKT能降低代谢失代偿风险，但术后患者仍存在血液及脑脊液中甲基丙二酸水平升高的生化异常。单纯肝移植患者尚有肾功能不全、基底节损伤及视神经病变风险。此外，移植后需长期免疫抑制治疗，可能引发毒性反应并增加恶性肿瘤风险 [1-2]。当前MMA治疗策略集中于开发增强MCM活性或绕过代谢阻滞的药物，包括改善蛋白质折叠与稳定性的分子伴侣疗法、酶替代疗法，以及递送功能性Mmut基因拷贝的基因治疗策略 [3-4]。
B6-Mmut*M698K/Mmut KO 小鼠是通过将Mmut基因敲除小鼠（敲除3号外显子区域）与Mmut基因突变小鼠（12号外显子中携带p.M698K突变）交配获得的甲基丙二酸血症疾病模型。该基因的完全缺失会导致胚胎致死，纯合突变小鼠在出生后1天内死亡。B6-Mmut*M698K/Mmut KO 小鼠所携带的p.M698K (ATG to AAG) 突变等同于人类MMUT基因中的p.M700K (ATG to AAG) 突变。该模型可用于甲基丙二酸血症（MMA）的致病机制及治疗手段研究。
参考文献
Head PE, Meier JL, Venditti CP. New insights into the pathophysiology of methylmalonic acidemia. J Inherit Metab Dis. 2023 May;46(3):436-449.
Baumgartner MR, Hörster F, Dionisi-Vici C, Haliloglu G, Karall D, Chapman KA, Huemer M, Hochuli M, Assoun M, Ballhausen D, Burlina A, Fowler B, Grünert SC, Grünewald S, Honzik T, Merinero B, Pérez-Cerdá C, Scholl-Bürgi S, Skovby F, Wijburg F, MacDonald A, Martinelli D, Sass JO, Valayannopoulos V, Chakrapani A. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia. Orphanet J Rare Dis. 2014 Sep 2;9:130.
Haijes HA, van Hasselt PM, Jans JJM, Verhoeven-Duif NM. Pathophysiology of propionic and methylmalonic acidemias. Part 2: Treatment strategies. J Inherit Metab Dis. 2019 Sep;42(5):745-761.
Venturoni LE, Venditti CP. Treatment of metabolic disorders using genomic technologies: Lessons from methylmalonic acidemia. J Inherit Metab Dis. 2022 Sep;45(5):872-888.
构建方案
利用基因编辑技术敲除小鼠Mmut基因3号外显子区域。
利用基因编辑技术将p.M698K (ATG to AAG) 突变引入至小鼠Mmut基因12号外显子中。
图1. Mmut基因敲除小鼠（Mmut KO）的基因编辑策略。
图2. Mmut基因突变小鼠（Mmut*M698K）的基因编辑策略。
