智鼠故事 
Gcdh KO小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
Gcdh KO
产品编号
C001594
品系全称
C57BL/6JCya-Gcdhem1/Cya
品系背景
C57BL/6JCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： Gcdh KO mice (Catalog C001594) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
品系介绍
戊二酸血症I型（GA1）是一种由戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）缺陷引起的常染色体隐性遗传代谢性疾病 [1]。GCDH是一种属于脱氢酶/脱羧酶家族的线粒体酶，主要分布于肝脏、肾脏和脑部等代谢活跃的组织中，负责催化戊二酰辅酶A（Glutaryl-CoA, GA-CoA）氧化生成戊烯二酰辅酶A（Glutaconyl-CoA），并进一步脱羧生成巴豆酰辅酶A（Crotonyl-CoA）。这一过程是赖氨酸、羟基赖氨酸及色氨酸分解代谢的关键步骤。GCDH缺陷会导致上述氨基酸代谢的中间产物无法及时清除，造成体内毒性物质的蓄积，包括戊二酸（GA）、3-羟基戊二酸（3-OH-GA）及戊二酰肉碱（C5DC）。这些毒性代谢物对中枢神经系统，尤其是纹状体区域具有高度毒性，可引发神经元损伤、空泡化及炎症反应 [2-4]。临床表现为巨脑症、进行性肌张力障碍和运动障碍，严重者可致命。研究表明，Gcdh基因敲除小鼠展现出与人类GA1高度相似的生化特征，其尿液和脑组织中GA及3-OH-GA水平显著升高，血清中C5DC含量也大幅增加，与患者体内水平一致 [5]。此外，在高蛋白或高赖氨酸饮食（HLD）条件下，Gcdh KO小鼠的病理表型进一步加重，表现为代谢物积累、纹状体神经退行性变和年龄相关脑损伤 [6-7]。
本品系通过基因编辑技术敲除小鼠Gcdh基因（人类GCDH基因的同源基因）构建而成，验证数据显示，其血浆、脑部和肝脏组织中GA水平显著累积，展现典型的GA1生化特征。因此，该模型是研究GA1发病机制、药物研发及GCDH功能研究的理想工具。
参考文献
Li Q, Yang C, Feng L, Zhao Y, Su Y, Liu H, Men H, Huang Y, Körner H, Wang X. Glutaric Acidemia, Pathogenesis and Nutritional Therapy. Front Nutr. 2021 Dec 15;8:704984.
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Keyser B, Glatzel M, Stellmer F, Kortmann B, Lukacs Z, Kölker S, Sauer SW, Muschol N, Herdering W, Thiem J, Goodman SI, Koeller DM, Ullrich K, Braulke T, Mühlhausen C. Transport and distribution of 3-hydroxyglutaric acid before and during induced encephalopathic crises in a mouse model of glutaric aciduria type 1. Biochim Biophys Acta. 2008 Jun;1782(6):385-90.
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Seminotti B, Amaral AU, da Rosa MS, Fernandes CG, Leipnitz G, Olivera-Bravo S, Barbeito L, Ribeiro CA, de Souza DO, Woontner M, Goodman SI, Koeller DM, Wajner M. Disruption of brain redox homeostasis in glutaryl-CoA dehydrogenase deficient mice treated with high dietary lysine supplementation. Mol Genet Metab. 2013 Jan;108(1):30-9.
构建方案
通过基因编辑技术敲除小鼠Gcdh基因6-7号外显子区域。
图1. Gcdh KO 小鼠基因编辑打靶示意图。
