GLP-1RA的探索与突破——代谢障碍相关性脂肪肝炎（MASH）临床前模型

一、NASH模型研究背景：GLP-1与MASH药物开发

NASH与MASH命名及研究背景

MASH（代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎）是NASH的新命名。本文同时保留两种名称，便于对照既往研究及模型资料。^[4]

以下临床试验与市场预测保留原文的历史时点；本页的实验数据来自后续介绍的小鼠研究，二者不直接等同。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体（GLP-1R）是G蛋白偶联受体（GPCR）家族的重要成员，广泛分布于多种人体细胞表面。该受体能特异性结合GLP-1，这是一种在血糖调控、脂质代谢及多种关键生理功能中发挥核心作用的激素。近年来，GLP-1类药物凭借其独特的作用机制、卓越的治疗效果以及广阔的临床应用前景，已成为医学研究和药物开发的热门领域^[1]。FDA已批准GLP-1受体激动剂是治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症的关键药物。同时，该药物类别已成为生物制药公司最具盈利潜力的投资领域之一。根据Coherent Market Insights 2024年11月的报告预测，到2031年，GLP-1市场规模将接近560亿美元^[2]。

糖尿病和肥胖与代谢障碍相关性脂肪肝炎（MASH / NASH）疾病相关联，GLP-1受体激动剂被视为一种潜在的治疗选择。2024年第四季度，诺和诺德公布了司美格鲁肽（Semaglutide）针对MASH病人的试验第一部分的主要结果。这项3期、双盲试验共招募了1200名MASH合并中至重度肝纤维化（2或3期）患者，评估每周一次2.4 mg司美格鲁肽在前800名随机患者中的疗效。试验达到主要终点：与安慰剂相比，司美格鲁肽显著改善肝纤维化且不加重脂肪性肝炎，同时促进脂肪性肝炎缓解且不加重肝纤维化。72周时，37.0%患者肝纤维化改善（安慰剂组22.5%），62.9%患者脂肪性肝炎缓解（安慰剂组34.1%）^[3]。

针对该疾病的研究，赛业生物代谢平台构建了HFD+CCl4诱导的MASH模型，高度模拟了MASH的临床纤维化特征，并通过瑞司美替罗（Resmetirom）和司美格鲁肽（Semaglutide）两种药物验证了其治疗靶点的有效性及该模型的临床转化潜力。今天，小赛为大家介绍Semaglutide在小鼠MASH模型中的药效测试。

二、HFD+CCl₄诱导NASH小鼠模型的构建方式

60%的高脂饮食（HFD）饲养C57BL/6小鼠12-16周以成功构建饮食诱导肥胖（DIO）模型，呈现肥胖、高血脂等症状，通过为期6周的CCl4诱导可使肝脏发生纤维化病变。Semaglutide每周皮下给药三次，试验终点分析体成分、血脂四项及病理学等，发现可显著降低高血脂、肝脏脂质堆积、纤维化等表型。

图1 HFD+CCl4诱导的MASH(NASH)小鼠研究概况

三、司美格鲁肽在NASH模型中的药效评价

以下实验条件和图2–图5为本文药效研究实例。临床背景中的每周一次给药与本页小鼠每周三次给药属于不同研究方案。

小鼠接受12-16周的高脂饲料诱导，体重到达45g以上根据血脂四项及体重随机分组，每周三次皮下给予Semaglutide (30nmol/kg)共6周，期间每周腹腔给予CCl4两次。

体重及体成分变化

图2 体重及体成分检测分析

每周两次进行体重检测，Semaglutide可以显著降低小鼠体重和脂肪含量。数据表示为平均值±标准误，n=5。*P<0.05、**P<0.01和***P<0.001与正常饮食对照组比较；#P<0.05、##P<0.01、###P<0.001，与高脂饮食+CCl4组比较，采用单因素方差分析。

肝重与血脂分析

图3 肝重及血脂分析

试验终点进行肝脏称量，Semaglutide组可以显著降低肝脏的重量。给药前和给药后，Semaglutide给药组可以显著降低HFD诱导的高血脂症表型。数据表示为平均值±标准误，n=5。*P<0.05、**P<0.01和***P<0.001与正常饮食对照组比较；#P<0.05、##P<0.01、###P<0.001，与高脂饮食+CCl4组比较，采用单因素方差分析。

H&E染色与NAS评分

图4 H&E染色病理分析

试验终点采集小鼠肝脏进行组织病理学分析，Semaglutide与DIO模型组比较，降低了气球样变（ballooning）及脂肪性变（steatosis）。综合评分后Semaglutide给药组较DIO及DIO+CCl4组显著降低非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）活动评分（NAS）。黄色箭头表示脂肪变性，蓝箭头表示肝细胞肿胀，红箭头表示淋巴细胞浸润于肝组织不同区域，绿箭头表示中央静脉及门静脉充血，棕箭头表示偶见成纤维细胞增生。数据表示为平均值±标准误，n=5。*P<0.05、**P<0.01和***P<0.001与正常饮食对照组比较；#P<0.05、##P<0.01、###P<0.001，与高脂饮食+CCl4组比较，采用单因素方差分析。

天狼星红染色与肝纤维化评价

图5 天狼星红染色及病理分析

天狼星红染色结果分析，CCl4模型组较DIO模型组显著增加纤维化程度，Semaglutide可显著降低CCl4诱导的肝脏纤维化。黑色箭头表示肝脏组织中中央静脉周围可见较多胶原纤维增生。数据表示为平均值±标准误，n=5。*P<0.05、**P<0.01和***P<0.001与正常饮食对照组比较；#P<0.05、##P<0.01、###P<0.001，与高脂饮食+CCl4组比较，采用单因素方差分析。

上述结果应结合各图对照组、n=5、误差表示与统计方法解释。NAS评分与纤维化染色是不同评价维度，不能仅凭体重下降概括全部肝脏病理变化。

四、NASH模型应用价值与研究总结

高脂饮食（HFD）诱导12-16周的小鼠（DIO）较普通饲料喂养的小鼠增加了体重和肝脏的重量。DIO小鼠血清中的TC、HDL-C和LDL-C的水平显著增加，较好地模拟了MASH的症状。DIO小鼠与四氯化碳（CCl4）的组合可以加速和恶化MASH小鼠模型的病理过程，CCl4缩短了诱导时间，并加重了DIO小鼠肝纤维化。这种模型广泛用于临床前药效研究以评估新药对MASH的治疗和保护作用。Semaglutide对DIO+CCl4诱导的MASH模型具有保护和治疗作用，可以有效减少脂肪变性和纤维化。

基于该模型在临床前药效研究中的成功应用，赛业生物代谢平台依托其成熟的动物模型构建技术和药效学评价体系，可进一步支持代谢性疾病领域的深入研究，提供多种用于肥胖、肝病、糖尿病、动脉粥样硬化等代谢和心血管疾病研究的小鼠模型及药效学评价体系，致力于提供优质服务，产出高质量的数据，助力疾病基础研究和新药临床前研究，加速药物开发进程。

如需进一步比较模型背景，可阅读高脂高胆固醇高果糖饮食诱导的NASH小鼠模型。不同诱导方式、实验周期与组织学表型应结合研究目的分别评估。

研究资源与服务

围绕代谢表型、肝脏组织学与药效终点，可查看以下模型及服务入口。

• 代谢及心血管模型
• 代谢及心血管药效评价服务
• 技术指南与资料中心

参考文献与资料来源

[1] FDA. Semaglutide 2.4 mg chronic weight management regulatory review (2021). 用于支持GLP-1类药物相关获批背景。 FDA监管审评资料

[2] Coherent Market Insights. Recent Development In Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) Analogs Industry. 该发布方资料列出2024年251亿美元至2031年557亿美元的预测，原文以接近560亿美元表述。 市场预测发布方资料

[3] Novo Nordisk. ESSENCE phase 3 trial headline results (2024). 原文所列72周37.0%、22.5%、62.9%和34.1%对应历史主要结果披露。 2024年试验主要结果资料

[4] AASLD. New MASLD Nomenclature. MASH与NASH命名说明

本页小鼠实验条件、图1–图5及统计说明据赛业生物原文章内容。临床及市场资料作为背景来源，不替代本页模型验证数据。

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