B6-hKHK小鼠

KHK基因编码酮己糖激酶，该酶主要在肝脏、肾脏和小肠中表达，在果糖代谢中起关键作用。KHK催化果糖磷酸化为果糖-1-磷酸，这是果糖代谢途径的第一步，使其转化为能够进入糖酵解或糖异生途径的中间产物。该基因产生两种异构体（KHK-A和KHK-C），其中KHK-C具有更高的催化活性，主要在肝脏中表达，而KHK-A则广泛分布于多种组织中，但其功能尚不完全明确。KHK的表达和活性与果糖摄入量密切相关，过量果糖摄入会导致KHK活性上调，进而引发代谢紊乱，如代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、胰岛素抵抗和肥胖 ^[1]。KHK-C的过度激活与果糖诱导的代谢功能障碍密切相关，阻断KHK-C可以显著改善果糖敏感小鼠的代谢异常 ^[2]。此外，果糖代谢在癌症和其他增殖性疾病中可能发挥重要作用，可提供维持癌细胞增殖的信号线索。许多癌细胞会过度表达KHK，而由KHK功能缺失突变引起的遗传性疾病（特发性果糖尿症）在临床上表现为无症状且无害，这进一步支持了在癌症患者中抑制KHK可能具有良好耐受性的观点 ^[3]。因此，KHK已成为代谢性疾病和癌症治疗的潜在靶点，针对KHK的抑制剂正在开发中，并显示出改善代谢综合征和抑制肿瘤进展的潜力。

B6-hKHK小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，其中小鼠Khk基因的序列被原位替换为人类KHK基因的对应序列。纯合B6-hKHK小鼠是可存活且可育的。该模型可用于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、胰岛素抵抗、肥胖等代谢性疾病以及癌症的病理机制和治疗手段研究，以及KHK靶向药物的筛选、研发和安全性评价。