huUNC13A小鼠

突触囊泡启动因子UNC13A，又称Munc13-1，属于UNC13蛋白家族成员，是突触前活性区关键蛋白，在神经递质释放和突触传递中发挥核心作用。 该蛋白含有C1、C2和MUN结构域，能够特异性介导突触囊泡的启动过程，促进SNARE复合物组装，使囊泡处于融合-ready状态，进而调控钙离子依赖的神经递质释放，参与突触短时程可塑性、学习记忆以及神经网络兴奋性维持等过程 ^[1]。UNC13A主要在中枢神经系统神经元中高表达，尤其在谷氨酸能突触前末梢丰富表达，也可在某些外周神经和内分泌细胞中检测到，提示其在神经信号传递和突触稳态调控中的关键意义 ^[2]。

研究表明，UNC13A基因变异及表达异常与多种神经系统疾病的发生发展密切相关，其中在肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和神经发育障碍中的作用尤为突出 ^[3]。在ALS中，TDP-43等RNA结合蛋白功能异常导致UNC13A mRNA发生隐性外显子保留，引起蛋白表达降低，进而损害突触传递和运动神经元存活 ^[4]。在神经发育障碍中，UNC13A致病变异可导致严重癫痫、智力发育迟滞和运动障碍 ^[5]。基于其在突触功能中的核心作用，UNC13A已成为神经退行性疾病和神经发育障碍领域的重要分子靶点。通过反义寡核苷酸（ASOs）或小分子等药物调控恢复UNC13A正常剪接和表达的策略在ALS模型中显示出潜在治疗价值 ^[6-7]。

huUNC13A小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型。该模型将小鼠Unc13a基因从1号外显子上游到部分3'UTR的序列替换为人源UNC13A基因从1号外显子上游到44号外显子下游的序列。huUNC13A小鼠可用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和神经发育障碍等神经与精神疾病的发病机制和UNC13A靶向药物的临床前研究。